ストレス反応とその脳内機構

ストレスと脳
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ストレスと脳
ストレス反応とその脳内機構
尾仲 達史
要約:キャノンとセリエにより医学の世界にストレス
革が急激に起こった国々である.このように社会的に
という言葉が持ちこまれた.キャノンは,ストレス刺
大きなストレスが加わると自殺者が増える.
激に対応した多様な反応が生体におきることとこの反
自殺という劇的な事象だけに,ストレスが影響する
応に交感神経系 - 副腎髄質ホルモン分泌が必須である
わけではない.ストレスが加わると数多くの疾患の少
ことを示した.セリエは,刺激によらず非特異的な反
なくとも増悪因子となることが示されている.例えば,
応が生体におきることとこの反応に視床下部 - 下垂体
急性のストレスの例として,阪神淡路大震災の時に循
前葉 ACTH - 副腎皮質ホルモンが必須であることを示
環器疾患が増加したことが示されている(1).ロサン
した.近年になり,「ストレス」が多くの疾患の少な
ゼルス大地震,湾岸戦争でも同様のことが示されてい
くとも増悪因子となることが様々な疫学的な調査によ
る.また,より長期にわたるストレスも循環器疾患の
り示されるようになった.さらに,ストレス刺激によ
増悪因子となることが示されている(2).即ち,職場
りある程度共通した神経系が活性化されることが明ら
のストレスの多さと動脈硬化の指標が比例することが
かになりつつある.このストレス時に活性化される神
示されている.心血管系の疾患のみならず,糖尿病な
経系の代表が,延髄ノルアドレナリン /PrRP ニュー
どの生活習慣病とストレスの関連が疫学的に示されて
ロン系である.この延髄ノルアドレナリン /PrRP ニ
いる.また,ストレス刺激が生体の老化を促進するこ
ューロン系は恐怖刺激,痛み刺激による反応に重要で
とにより,様々な疾患に繋がるという証拠も出されて
あることが示されている.一方,新奇環境曝露による
いる.慢性疾患に罹患した子供を世話する母親,特に
ストレス反応,あるいは,モルヒネ禁断のような刺激
ストレスの自己申告が高かった母親は,細胞老化の指
は,延髄ノルアドレナリンニューロンに依存しないこ
標であるテロメアの短縮があり,酸化ストレスのマー
とも示されている.今後,どのストレス神経系を活性
.
カーが高値を示すことが報告された(3)
化させるかによりストレスの分類分けが行われていく
疾患だけでなく,ストレスが加わると我々の認知,
と思われる.
判断が変容することも示されている.即ち,ストレス
が加わるとより賭的な選択肢を選ぶようになることが
2005 年も自殺者が 3 万人を超えた.2003 年は 10 万
示されている.このように,ストレスは我々の日常の
人当たりの自殺者数も 25.2 人と過去最高であった.
判断行動から,生命を脅かす疾患に至るまで様々なレ
戦後から現在までの日本の自殺者総数の時間経過を示
ベルで影響を及ぼす.
したグラフには 3 つのピークがある.1950 年代後半,
1980 年代半ば , そして 1998 年から現在までに至るも
1. ストレスの歴史
のである.戦後の復興が一段落した時期,高度成長期
ウォルター・キャノン(Walter Bradford Cannon)は,
が続きバブル経済発生の直前,そして現在である.い
既に,19 世紀初頭に,今日使われているのとほぼ同
づれも,社会変革が迫られた時代といえる.世界的に
じような意味でストレスという言葉を使用している.
見ても,自殺率の高い国は,ロシア,東欧など社会変
キャノンは,寒冷,運動,出血,低酸素,低血糖のよ
キーワード:ストレス,オキシトシン,ノルアドレナリン,PrRP,摂食
自治医科大学医学部 生理学講座 神経脳生理学部門(〒329 - 0498 栃木県河内郡南河内町薬師寺 3311 - 1)
e - mail: tonaka@jichi.ac.jp
Title: Stress and its neural mechanisms
Author: Tatsushi Onaka
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ストレスとはなんだろう
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うなストレスがホメオスタシス(生体恒常性)ho-
余命の指標となることが示されている(8).従って,
meostasis を乱し,生体に歪み strain を生じさせるこ
ストレスに共通する何らかのメカニズムがあり,これ
とを指摘した(4).このストレスという概念は,そも
が様々な疾患の発症と増悪をもたらしていると想定し
そも物理工学の概念である.Stress は「応力」と訳さ
たくなる.近年,ストレス刺激によりある程度共通し
れ,「物体の内部に考えた任意の単位面積を通してそ
た神経系が活性化されることが明らかになりつつある
の両側が互いに相手に及ぼす力」と定義されている.
(9).また,Ganong が述べている通り,何よりスト
即ち,物体に外から力を加えると,応力が生じ,歪
レスという語ほど端的で情感に訴える便利な言葉はな
strain(形状,体積の変化)が出来る.キャノンは生
い(10).
体がストレス刺激に応じてそれぞれ個別の適切な反応
を示すことにより生体の内部環境を一定に保つことが
2. ストレスの定義
出来ることを強調した(4).この反応の中心として,
ストレスが外から加わるストレス刺激を指すのか,
キャノンは交感神経 - 副腎髄質系の活性化に注目した.
その結果として生じる生体の反応(ストレス反応)を
例えば , イヌにほえられたネコは,胃腸運動がとまり,
指すのかという混乱を除いても,ストレス刺激,スト
消化液分泌が減少し,心拍数と血圧が上昇し,血糖値
レス反応の定義は不明瞭である.誰しもが納得する「ス
が上がり瞳孔が開く.これらの反応は,闘争あるいは
トレス」の定義はない.Chrousos は,ホメオスタシ
逃走に有利な反応であり,緊急反応,あるいは,危急
スを乱すかも知れないような内因性あるいは外因性の
反応と呼ばれている.
力をストレッサー,ホメオスタシスを乱すおそれがあ
これに対し,ハンス・セリエ(Hans Selye)は,ス
る状態のことをストレスと定義している(11).一方,
トレス刺激の種類によらず非特異的に全身性に起こる
多くの生理学者にとって,ストレス刺激は,ストレス
反応があると指摘した(5).セリエは,このストレス
ホルモン,例えば,視床下部(CRH・バゾプレシン)-
反応の中心が ACTH −副腎皮質ホルモンであること
下垂体前葉(ACTH)- 副腎皮質系の活性化
(10),ある
を示した.さらに,この非特異的な反応が,環境変化
いは交感神経・副腎髄質系の賦活化(ノルアドレナリ
に対する生体の防衛反応として少なくとも短期的には
ン・アドレナリンの放出)(12,13)を誘発する刺激と
適応的に働いていることを見出した.セリエはこれを
殆ど同義である.
汎適応症候群(general adaptation syndrome)と名付
ストレス刺激を,大きく 2 つに分けて考えることも
けた.これがストレスである.セリエは,刺激が加わ
多い.即ち,ホメオスタシスを直接乱す刺激である肉
った時に生体が示す反応をストレスと呼び,この反応
体的(physical または systemic)ストレス刺激と,乱
を誘発する刺激のことを新たに造語しストレッサー
すおそれがあると生体が判断した刺激のことである精
(stresssor)と名付けた
(6).
神的(psychological,emotional,または processive)
セリエは,ストレス刺激の種類によらず出現する反
ストレス刺激の 2 つである.前者には脱血,感染が入
応をストレスと呼んだ.勿論,実際には,加わる刺激
り,後者の例としては捕食動物を思わせるような刺激
が異なれば,それに応じて生体に生じる反応は異なる. (匂い,姿),条件恐怖刺激,優位動物との対面が入る.
セリエは,この現象を,共通する非特異的ストレス反
応が存在し,これに刺激特異的な反応が重なっている
3. ストレス反応を修飾する因子
と説明した.しかし,刺激に応じた特異的反応と,ど
ストレス反応は様々な因子により修飾される.即ち,
の刺激にも共通したストレス反応があるとしても、こ
環境因子と遺伝的因子が共にストレス反応を大きく修
の足し算の法則は不明であり,ストレス反応として非
飾している(14).ストレス反応を制御する上でこの環
特異的反応が存在することを定量的に証明することは
境によるストレス反応の影響の機構は重要である.し
困難である(7).従って,ストレスという曖昧な言葉
かし,多くの不明な点があり今後の研究成果が望まれ
は科学の言葉として適さないという主張もある.
る.
それにもかかわらず,ストレスという語が世界的に
1)時間経過:セリエはストレス刺激が加わってか
日常会話だけで無く科学の社会でも使われ続けている.
らの持続時間によりストレス反応が変わっていくこと
この理由のひとつは,「ストレス」が多くの疾患の少
を示した.即ち,まず,急性反応が生じる警告期があ
なくとも増悪因子となることが様々な疫学的な調査に
る.ストレス刺激が持続すると初期に比べ生体に適応
より示されてきていることにある.ストレスの指標と
性が出来た抵抗期となる.さらに長くストレス刺激が
メタボリック症候群の指標を組み合わせると老年者の
続くと生体の抵抗力が落ち,疲弊期へと変化する.実
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際,動物実験でストレス刺激をある程度繰返し与える
とその刺激に対する ACTH 放出が,多くの場合,次
第に減弱していくことが示されている.ただし,この
レプチン
グレリン
モルヒネ禁断
新奇ストレス
浸透圧刺激
ような状況においても新たなストレス刺激を加えた場
合 ACTH 放出はむしろ増強している(15).
A2
PrRP/NA
ニューロン
2)発達と妊娠分娩:神経内分泌系のストレス反応
が個体の発達に従い変化していくことが示されている.
幼若期に,ストレス刺激に対する副腎皮質ホルモン分
オキシトシン
ニューロン
泌における反応性が減弱している時期(stress hypo-
オキシトシン
A1
NA
ニューロン
条件恐怖ストレス
摂食
痛み刺激
responsive period)がある.この時期も行動上のスト
レス反応は抑えられていない.従って,stress hyporesponsive period の生理的意義としては,保護者によ
る助けを求めることで副腎皮質ホルモンの血中レベル
を低値に保つ働きがあるといわれている.
また,妊娠,分娩,授乳期にもストレス反応が減弱
していることが示されている(16).この原因はまだ完
下垂体後葉
図 1 神経内分泌細胞におるストレス反応を伝達する機構
A2 PrRP/ ノルアドレナリン(NA)ニューロンは恐怖ストレス反
応を,A1 NA ニューロンは痛み刺激に対する反応を担う.新奇ス
トレス,モルヒネ禁断ストレスはノルアドレナリン非依存性にオ
キシトシンのストレス反応を誘発する.(文献 27 から改変)
全には解明されていない.下垂体レベルでは CRH に
対する反応性の低下が,視床下部レベルではオピオイ
ドによる抑制が一因と考えられている.その他,オキ
異なることは古くから知られている.動物の系統によ
シトシン,プロラクチン,上行性カテコラミンニュー
りストレス反応が異なることが示されている.最近,
ロンの関与も示唆されている.
この原因因子の一つが,バゾプレシンではないかとい
3)幼若期体験:幼若期体験は,その後のストレス
う報告が出た(19).
反応を長期間にわたり変容させることが知られている.
系統によるストレス反応の差異のような多因子遺伝
幼若期に虐待を受けると,大人になってからのストレ
子によるものだけでなく,単遺伝子の欠損によりスト
ス反応が増強する.このメカニズムも不明な点が多い.
レ ス 反 応 が 変 容 す る こ と も 多 数 知 ら れ て い る(20,
グルココルチコイド受容体,GABA 受容体の変化が記
21, 22).
載されている (17).
4)環境:どのような状況でストレス刺激が加わる
4. ストレス反応を伝達する神経回路
かでもストレス反応が変容することが知られている.
神経内分泌系のストレス反応は,脳幹部にあるノル
たとえば,ある種の香り刺激がある環境下では,スト
アドレナリンニューロンが少なくとも一部を担ってい
レス反応が減弱することが報告されている.
る(23).様々なストレス刺激は,橋の青斑核 A6 ノル
5)摂食状況:ストレス反応は,その個体の栄養代
アドレナリンニューロンと延髄背内側部 A2 ノルアド
謝状況でも変容する.たとえば,飢餓状態においては,
レナリンニューロンと延髄腹外側部にある A1 ノルア
ストレス反応は増強している.飢餓時に減少するレプ
ドレナリンニューロンを活性化させる(24).逆行性ト
チンを外来性に投与して補うと,ストレス刺激に対す
レーサーを用いて,神経内分泌ニューロンに投射する
る視床下部のノルアドレナリン放出が減弱し,ACTH
と考えられるノルアドレナリンニューロンを同定した
反応が減弱する.逆に,飢餓時に増えるグレリンを投
上で,ニューロン活動の指標である Fos タンパク質
与すると,ノルアドレナリン放出が増強し,ACTH 反
の発現を検討したところ,恐怖刺激は神経内分泌ニュ
応も増強する.従って,飢餓時のストレス反応の増強
ーロンに投射すると考えられる延髄 A2 ノルアドレナ
に,レプチンとグレリンが関与していると思われる.
リンニューロンを活性化させることが明らかとなった.
また,摂食すると一時的に体液の浸透圧が上昇する.
このノルアドレナリン性神経伝達をアドレナリン受容
この体液浸透圧の上昇もストレス反応の減弱に貢献し
体アンタゴニストあるいはノルアドレナリン投射線維
ているかも知れない.高張食塩水を投与して体液浸透
の破壊により障害すると,恐怖刺激に対するオキシト
圧を上昇させると神経内分泌系のストレス反応は減弱
シン反応が減弱する.従って,視床下部へ投射する延
する (18).
髄 A2 ノルアドレナリンニューロンが恐怖刺激による
6)遺伝的要因:遺伝的素因によりストレス反応が
神経内分泌反応に必須の働きをしていると考えられる.
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ストレスとはなんだろう
受容体アンタゴニストを前投与しておいてもモルヒネ
禁断刺激によるオキシトシンニューロンの活性化は阻
精神的ストレス
扁桃体
海馬、DMH
害されない(26).新奇刺激に対する神経内分泌反応も
脳内のノルアドレナリンを枯渇させても,アドレナリ
条件恐怖
新奇刺激
痛み刺激
A1 NAニューロン
肉
体
的
ス
ト
レ
ス
ン受容体アンタゴニストを投与しても阻害されないこ
とが示されており,新奇刺激に対する反応もノルアド
A2 PrRP/NAニューロン
レナリンニューロン非依存性と考えられる(23).また,
拘束ストレスのときの ACTH 放出はノルアドレナリ
ン線維の破壊では阻害されないと報告されている.こ
れは,精神的ストレスといっても,ノルアドレナリン
に依存する恐怖に関連したストレスと,ノルアドレナ
HPA系
交感神経-副腎髄質系
リン非依存性の新奇性に関連したストレスに分けられ
ることを意味する.
肉体的[身体的]ストレス:脳幹ノルアドレナリンニューロン依存性
精神的[心理的]ストレス:大脳辺縁系依存 −ノルアドレナリン依存性
ノルアドレナリン非依存性
このように,どの脳部位が活性化させるかにより,
そのストレスが分類わけされてくる可能性がある.
図 2 ストレス反応の分類分け
ストレス反応には,ノルアドレナリン依存性の反応とノルアドレ
ナリンに依存しない系がある.
さらに,痛み刺激による反応には延髄腹外側部 A1 ノ
ルアドレナリンニューロンが重要な働きをしているこ
とが , 逆行性トレーサーあるいはマイクロダイアリシ
ス法を用いた実験で示唆されている
(23).
このように,ノルアドレナリンニューロンは A1,
A2 領域といった部位により異なるストレス刺激に対
する反応を伝達している.さらに,同じ A2 ノルアド
レナリンニューロンのなかでも機能分担があることが
最近示されている.即ち,より尾側に存在し,PrRP
ペプチドを共存させている A2 ノルアドレナリン領域
のニューロンが恐怖ストレスの神経内分泌反応に重要
な働きをしている
(25).しかし,全てのストレス反応
にノルアドレナリン /PrRP ニューロンが関与してい
るわけではない.モルヒネ禁断刺激は神経内分泌系の
ストレス反応を強く誘発する.しかし,延髄のノルア
ドレナリンニューロンはそれほど活性化しない.ノル
アドレナリンニューロンを破壊しても,アドレナリン
文 献
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著者プロフィール
尾仲 達史(おなか たつし)
自治医科大学 医学部 生理学講座 神経脳生理学部門,教授,医学博士.
◇ 1985 年 東京大学医学部医学科卒,同年 自治医科大学医学部助手,’92 - ’94 年 英国 Babraham Institute (British
Council Fellow),’95 年 自治医科大学医学部助教授,’06 年 自治医科大学教授.
◇研究テーマ:ストレスの脳機構,下垂体後葉ホルモン放出の中枢制御機構,下垂体後葉ホルモンの中枢機能,
ストレスと拒食の相互作用
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