概日リズムと転写後遺伝子発現制御機構 −いままで - ResearchGate

第11回学術奨励賞受賞者論文
概日リズムと転写後遺伝子発現制御機構
−いままで、そしてこれから
小島志保子✉
Department of Neuroscience
University of Texas Southwestern Medical Center
学術奨励賞とのであい
将来性があり、また他の候補者よりどれだけ秀でて
目立つのは好きじゃない。特別扱いは、するのも
いるかを、具体的事例をもって訴える必要がある。
されるのも苦手なのだ。
「またまた∼。
」という声が
しかも私の場合、競争相手の多くは自己主張の激し
聞こえてくる。体格にも恵まれており、どちらかと
い「非」日本人なのだ。これまた目立ちたくない私
いうと人目を引く存在なのも分かっている。でも、
にとって、苦痛であることこの上なかった。
目立つのは好きじゃない。自ら賞に応募しようなど
とにかくアピールし続けなければならない。特に
と考えたこともなかった。念のために申し上げてお
米国の場合、面接は空港に下り立った瞬間に始ま
くが、「日本人女性の正規分布」を描いた場合、客
り、2−3日後再び空港に送り届けられるまで続
観的に見ても自分が中央値からかなり離れたところ
く。その間、朝食に始まり、夕食が終わってホテル
に位置するのは分かっている。しかも、かなり多く
に戻ってくるまで、常時誰かに「評価」され続ける
のパラメーターで、だ。だが別に自分がそれを望ん
ことになる。会話は、サイエンスや大学の話題に限
でいるわけではない。「普通」がいい。幾度となく
らない。スポーツや日本の文化に関する話はまだし
そう思った。特別扱いされるのはイヤだった。
も、おおかた予想もつかないこと、私の場合例えば
そんな私に学術奨励賞へ応募のきっかけを投じて
「日本は再武装すべきか」といったテーマにまで及
くださったのが中村渉先生(大阪大学)である。
んだ。もちろん、自分の意見を述べ、その理由を簡
「こんなのあるよ。応募してみたら?」軽い一言
潔に説明しなくてはならない。自分がどんな話題に
だった。普段なら気にも留めていなかっただろう。
も対応でき、論ずる能力があることを示す必要があ
むしろ、あえて考えないようにしたかもしれない。
るのだ。そうはいってもやはり、自己アピールはあ
ただ、タイミングがタイミングだった。鋭意就職活
くまで主観であり、補強するには客観的な評価が必
動中だったのである。もしかして受賞できたら何か
要となる。学術奨励賞はそんな援護射撃の一つとし
の役にたつかも、そんな邪まな思いが頭の片隅をよ
て強力な武器になってくれた。
ぎった。このご時世、就職戦線は並大抵のことでは
突破できない。ポスドクの過剰供給は何も日本に
時間生物学とのであい
限ったことではなく、全世界的な問題である。優秀
私が時間生物学に出会ったのは大学院修士課程2
な人はそれでも間隙を縫って目標をさらりと達成す
回生の時、第22回日本分子生物学会の抄録を読んだ
るのだろうが、残念ながら私はそんな器量は持ち合
時であった。哺乳類の行動(=リズム)が、遺伝子
わせていない。就職戦線の厳しさを肌で実感してい
によって規定されうることに非常に大きな興味を覚
た矢先の出来事だった。
え、博士課程ではこれを研究テーマにしたいと思う
結論から言えば、この決断は正解だったし、応募
ようになった。ただ、当時私は非常に伝統のある研
してみて本当によかった。もちろん、受賞に漕ぎ着
究室で「細菌感染学」なるものを勉強しており、私
け、最終的に職を得ることができたことが一番の理
が博士課程への進学を決意した時点で、誰もが当然
由だ。しかし、それと同じくらい「他人から客観的
のように研究室に留まるものと思ったようだった。
に評価を受ける」ことができたのも大きい。就職活
さらに、当時は「研究室・研究分野を変える」とい
動は自己アピールの場である。自分がいかに優秀で
う文化がほとんどなかった。
[email protected]
時間生物学 Vo l . 20 , No . 1( 2 0 1 4 )
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私のキャリア転向は実際支持されなかった。指導
より抑制されていること、を我々はまず明らかにし
教官だった先生からはほぼ毎日、翻意するよう説得
た。しかし、この部分にRNA結合タンパク質であ
を受け、「大学院の授業料は払ってやるからここに
るLARKが結合することでPERIOD1のタンパク質
残れ」とまで言っていただいた。それでも、決心が
翻訳が活性化される。さらに、LARKのタンパク質
揺らぐことはなかった。一度目標がアタマの中で確
発現位相はPERIOD1のタンパク質発現位相と一致
立してしまうと、それ以外のことは考えられなく
することから、LARKがPERIOD1タンパク質発現
なってしまうタイプなのである。だが先生方の説得
の位相を決定する新規翻訳制御因子であることを明
にも相当な時間がかかった。教授室へも何度となく
らかにすることができた[8−9]
。
足を運んだ。現在の研究内容や研究室そのものが嫌
学位取得後は、研究の舞台を米国に移し、Dr.
なのではないこと、他により大きな興味の対象が現
Greenの研究室で概日リズムによるPoly
(A)鎖長の
れたこと、その言葉を何度も何度も繰り返した。最
制御についての研究を行った。Dr. Greenが1996年
後には教授の先生も根負けし、
「本人がそこまでや
にカエルの網膜から「夜高く昼低いというリズミッ
りたいんなら、しゃあないわな。ま、がんばり。」
クな発現パターンを示す遺伝子」として同定した
とおっしゃっていただいた。ありがたかった。先生
Nocturninは、その後の解析によりPoly
(A)鎖を分
方の懐の深さには未だに感謝してもしきれない。
解する脱アデニル化酵素であることが判明した[10
かくして私と時間生物学との闘いが始まった。ご
−11]。Nocturninのリズミックな発現パターンは、
存知のように、概日リズムの分子基盤は転写−翻訳
マ ウ ス の ほ ぼ す べ て の 臓 器 で も 観 察 さ れ、
ループであり、その結果細胞自律的な概日振動が産
Nocturninはマウスにおいても、概日リズム依存的
み出される。これによってどんな組織においても全
に脱アデニル化酵素活性を発揮すると予想された。
発 現 遺 伝 子 中 の 約 5 ∼ 15 % のmRNA発 現 が リ ズ
そこで、in vivoにおけるNocturninの機能を解析
ミックとなり 、最終的に個体レベルでのリズムを
し、また、脱アデニル化酵素活性の基質mRNAを
駆動すると考えられている[1]。リズミックな発
同定する目的でNocturnin欠損マウスを作製した。
現 を 示 すmRNAは、 そ の タ ン パ ク 質 発 現 も リ ズ
このマウスは通常条件下では顕著な表現型を示さな
ミックだと思われがちだが、必ずしもそうとは限ら
かったものの、高脂肪食摂取下においては、野生型
ない。mRNA発現がリズミックであるにも関わら
マウスと比較して、脂肪の蓄積が認められ、さらに
ず、そのタンパク質発現がリズミックでないもの、
は、食餌誘導性肥満が抑制された[12]。またこの
逆にタンパク質発現はリズミックであるが、その
「痩せ型」の表現型は、小腸上皮細胞での脂質代謝
mRNA発現はリズミックではないものも実際に多
の異常や、脂肪細胞への分化阻害により説明されう
数存在する[2−3]
。加えて最近では、核を持た
る こ と も 明 ら か に し た[13−14]。 お そ ら く
ない赤血球でも概日リズムが観察される[4−5]
Nocturninは基質mRNAのPoly
(A)鎖長を制御し、
など、転写のみならず、その他の遺伝子発現制御機
その概日リズム依存的な遺伝子発現パターンを変化
構−例えばスプライシング、miRNAを介した遺伝
させることにより、食餌からのエネルギー摂取効率
子サイレンシングや、Poly
(A)鎖長の制御、翻訳等
を調整する役割を果たしているのではないかと考え
−もリズミックな遺伝子発現を駆動するために重要
ている。
であることが示唆されている[6]。にも関わら
次にこのNocturninに関する研究をさらに発展さ
ず、転写制御機構と比較して、こういった転写後遺
せ、Poly(A)鎖長の変化に対する概日リズムの直接
伝子発現制御機構のメカニズムに関してはほとんど
的な影響を解析するために、遺伝子のPoly(A)鎖長
研究が進んでいない。
を網羅的に解析する手法(ポリアデニローム法)を
東京大学大学院医学系研究科博士後期課程中に
開発した。この新しい方法を用いた解析の結果、マ
は、このうちの翻訳制御機構について解析を行なっ
ウス肝臓において235種類(2.3%)のmRNAのPoly
た。時計遺伝子Period1は、mRNA及びタンパク質
(A)鎖長が一日の時間に応じて概日リズム依存的に
ともにリズミックな発現を示すが、両者の発現ピー
長短していることを発見した[15]。当初の予想に反
クにはおよそ4−6時間の差がある[7]。このタ
して、ある遺伝子群では、mRNA発現はリズミッ
イムラグの生成には、Period1 mRNAの非コード部
クではないものの、Poly
(A)鎖長、およびタンパク
分が主要な役割を果たしていること、PERIOD1タ
質発現がリズミックであるというパターンを示して
ンパク質発現は通常状態では非コード部分の働きに
いた。このことは、概日リズムがmRNAの転写発
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現制御とは独立に、Poly
(A)鎖長の制御を介して標
でもない。それに、就職活動となると、
「指導教官
的タンパク質の発現を制御すること意味している。
以外からの推薦状」が必要となる、という実情があ
このように、私は一貫して、概日リズムにおける
る。指導教官からの評価が高いのは当たり前なの
転写後遺伝子発現制御機構に関する研究に携わって
で、SocietyやCommunityの中で、果たしてどの程
きた。大学院生であった頃は技術的な制約もあり、
度の評価なのかを測りたい、ということなのであろ
転写以外の制御機構に関して、網羅的解析はほとん
う。
どなされていなかった。しかし最近の次世代シーク
若いキャリアのうちは、とかく指導教官の意見に
エンサーの台頭によりこの構図はがらりと様変わり
ウンウン、とうなずきがちだ。しかし段階を経るに
し、今や新規-seq法を誌上で見かけない日はないほ
つれて、いわゆる「メンター」と呼ばれる、直属の
どだ。さらに、我々高等動物のDNAは、タンパク
ボスではない、したがって直接的な利害関係を持た
質をコードしている、いないに関わらずほぼ全領域
ない、客観的な視点を持つ人を何人か見つけ、師事
(>90%)が転写されていることが明らかとなってお
をあおぐことが大事になってくる。客観的であるが
り[16]、遺伝子発現制御ネットワークは我々が予
ゆえに、彼らの意見は的確であるし、また自分とは
想していたよりもはるかに複雑であると考えられ
少し距離を置いた立場であるために、アドバイスを
る。
素直に受け入れやすい。さらに、そこからネット
今後はこの技術革新を後ろ盾に、時間生物学に限
ワークを拡げられる可能性も大いにあり、どう考え
らずさまざまな領域で、従来の転写制御に加えて、
てもいい事尽くめなのである。などと、偉そうなこ
遺伝子発現がいかに複雑な過程を経て制御され、い
とを書いているが、私にそんなきっかけを与えてく
かにしてそれぞれの過程のシステムの構築・維持に
れたのは、とある国際学会で出会った一人の大学院
寄与しているかが次々に解明されるのではないかと
生であった。
期待している。とりわけ、生物学の中で鉄板の地位
彼とは全く面識はなかった。彼も私のことは直接
を誇るDNA-RNA-proteinのセントラルドグマは、
学会で会うまではまったく知らなかっただろう。彼
覆りはしないまでも、今後10年で「変更を加える」
はそんな私に向かって「将来海外で職探しをするこ
程度にパラダイムシフトする可能性が高いと感じて
とがあれば、手伝ってくれないか」と尋ねた。在籍
いる。今後の動向が非常に注目される分野であり、
するラボはまだ若く、先輩の数も少なければ、海外
目が離せそうにない。
に出た人もいない。周囲には誰も頼る人がいない、
ということだった。私は安請け合いした。大体どの
科学者+非科学者とのであい
くらい彼が本気で頼んでいるかも分からなかった
一般的に、典型的な科学者像は、英語で俗にいう
し、海外に出たがらない人が多いと聞く昨今、本当
“Nerd”であろう。日本語WordNet(Weblio)によ
に海外に行きたいのかも不明だったからだ。しかし
ると、“特定な技術分野や専門的職業において、知
学会が終わって2年ほど経った頃だろうか。きれい
的ではあるが一途な専門家”とある。往々にして、
さっぱり彼のことは忘れ去ったあとに、そのメール
これに“非社交的な”という意味合いが加わること
はやってきた。
が多い。自分も含め、典型像に当てはまる方がどう
カバーレターの下書きとCVが添付されていた。
やら多そうだ。しかし、自分が社交的であるなしに
文面からはものすごい熱意が伝わってきた。ただ、
関わらず、「ネットワーキング」は大切だ。そして
やはりそこは不慣れな英語、誤解されかねない表現
私にとって時間生物学会は、ネットワーキングのた
もいくつか含まれていた。多少助言はしたものの、
め最高の環境を提供してくれている。時間生物学と
編集は文法など必要最小限にとどめた。彼の熱意を
いう領域は適度に狭く、適度に広い。
薄めたくなかったのだ。最終版がどのような形に
時間生物学会やラボの中でお互い交流を深め、常
なったのかは知らない。が、彼はこれを元にジョブ
に切磋琢磨することは必要不可欠だ。しかしそれ以
ハンティングに打って出た。コネはゼロからのス
上に、ポスドク以降のキャリアでは、どれだけ異文
タートであったにも関わらず、このバイオサイエン
化交流をしているか・してきたかが重要なファク
ス不況の中勝率5割を誇り、現在はアメリカのとあ
ターになるのではないかと思い始めている。興味の
る有力ラボでポスドクとして日夜実験に励んでい
幅を広げること、人脈を拡げること、そして何より
る。目立ちたくない私にとって、彼のマネをするな
違った視点の意見を聞けることが大きいのは言うま
どとても考えられないが、少なくとも「前に出るこ
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と」に対する勇気を与えてもらえたのは間違いな
れない。
い。
とにかく私は、科学者+非科学者を含め、周囲の
異文化交流のもう一つ忘れてならない重要なメ
サポートに恵まれここまでやってくることが出来
リットは、他人に自分の仕事を理解してもらう能力
た。厳しいことや耳が痛くなることも、はっきりと
を培うことができる、という点である。時間生物学
言ってもらえる方々にも恵まれた。女子力がないせ
の知識のない相手に対してどのくらい簡潔に自分の
いか、泣き明かした夜もなければ、「研究やめてや
仕事を説明できるか?同じ理系でも生物学の知識の
る!」と思ったこともない。ただ、多くの方々の励
ない相手の場合は?はたまた、まったく科学に無頓
ましがなければ続けられなかったことは間違いな
着な相手には?と考えると、意外にこれが難しい。
い。この先自分がその恩返しをすることができる
学会発表や、ジョブトーク用のプレゼン対策として
か、と聞かれると、胸を張って「はい」と答えるに
は、例えば羊土社の「発表が楽しくなる!研究者の
は少々心もとない。が、少なくともそれを実行する
劇的プレゼン術」*といった、いわゆるハウツー本
ための機会は与えてもらったようだ。欧米圏で大学
を通じて、スキルアップすることは比較的容易かも
院生・ポスドク職を得たいと思っている方は遠慮せ
しれない。しかし、会話ベース(=練習なし)でこ
ずにご一報ください。最初の一通で相手を口説き落
れを実行するためには異なった次元のスキルが必要
とすメールの書き方など、秘伝を伝授します。
となる。当初は考えもしなかったが、これは研究費
*本書は、著者の先生より「宣伝しろ」と脅された
の申請書を作成する際に非常に有用であることに気
ため、題名まで含めてここに記しましたが、実際に
づかされた。
購読してみたところ、本当に内容の濃い、参考にな
国民性なのかどうか定かではないが、一般のアメ
る本でした。少し割高(¥2900)ですが、著者いわ
リカ人は日本人と比べてサイエンスに対する興味が
く「第2版も出ている人気の本」ということだそう
非 常 に 高 い。 私 は 通 常 自 分 の 職 業 を“Research
なので、興味のある方はぜひご一読ください。ラボ
Scientist”として自己紹介するのだが、そういった
に一冊あって損はしません。特にプレゼン初心者に
が早いか大抵は次々と質問が飛んでくる。「分野
最適です。
は?」、 医 学・ 生 物 学 で す。「 な ん の 研 究 し て る
の?」、生体リズム、特に概日リズムっていう24時
おわりに
間 周 期 の リ ズ ム を。
「Oh wow, Cool!! そ う い え ば
過去の受賞者リストをみると、現在の時間生物学
私、昨日睡眠薬飲んだんだけど、あまりよく眠れな
を牽引されている多くの先生方が同賞を受賞されて
か っ た の。 そ れ っ て 体 内 時 計 が 狂 っ て る せ
おり、自身がそのリストに加わったという事実は、
い?」、・・・・・。相手や状況にもよるが、捕まる
もちろん光栄であると同時に、きりりと身が引きし
と大抵15分くらいは質問攻めにあう。断っておく
まる思いです。まだまだ未熟であることはよく認識
が、会話の相手はたまたまパーティー会場で出会っ
していますが、今後の時間生物学の発展に微力なが
た見ず知らずの人であったり、友人(非科学者)の
ら貢献できれば、と決意も新たにしています。
家族だったりで、決して「業界人」ではない。
今回このような栄誉ある賞を、あわせて第20回学
その間に、会話の中から相手の知識レベルを判断
術大会での講演、また本論文寄稿の機会を与えてい
し、それに合わせて仕事の内容を説明する。それに
ただき、心から光栄に思います。Ph.D. の指導教官
対して相手のコメントは、まるでとんちんかんなこ
である程肇先生(金沢大学)、榊佳之先生(豊橋技
とから非常に的確なことに至るまで、多岐に渡る。
術 科 学 大 学 )、 徳 永 勝 士 先 生( 東 京 大 学 )、 ま た
どんな質問・コメントに対しても相手が、ふーん、
postdoc mentorであるDr. Carla Green(University
なるほど、と思う程度の説明を加え「ね、面白いで
of Texas Southwestern Medical Center)はもちろ
しょ?」という方向に会話を持っていかなくてはな
んのこと、
「メンター」を含め今まで直接的・間接
らない。少なくとも、そのための最大限の努力をし
的にご指導くださった先生方や、同僚・友人にこの
ている。いわずもがな、これはグラントを書くとき
場をお借りして感謝申し上げたく存じます。ありが
に必要とされるスキルと一緒なのだ。アメリカ人が
とうございました。そして、今後ともどうぞよろし
幼少の頃からこういう体験を繰り返していることを
く!
考えると、そりゃプレゼンもうまくなるし、グラン
トの書き方もうまくなるよなー、と思わずにはいら
時間生物学 Vo l . 20 , No . 1( 2 0 1 4 )
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追記
前々号の学会誌「時間生物学」に留学体験記を寄
124:311-320(2011)
稿し[17]、その中で、我が家の天井が漏水により
7)Field MD, Maywood ES, O'Brien JA, Weaver
崩落した経緯を紹介した。得られた教訓は「人生何
DR, Reppert SM, Hastings MH: Neuron 25:437-
が起こるかわからない」であったが、人生本当に何
447(2000)
が起こるかわからない。我が家はまた漏水の被害を
8)Kojima S, Hirose M, Tokunaga K, Sakaki Y,
被ったのである。前回の事故から2年も経たずとし
Tei H: Biochem Biophys Res Commun 301:1-7
て。
(2003)
この原稿を書いている時点ではまだ保険会社との
9)Kojima S, Matsumoto K, Hirose M, Shimada M,
交渉が継続中であり、2度目の天井の修理は完了し
Nagano M, Shigeyoshi Y, Hoshino S, Ui-Tei K,
ていない。ただ、前回と比べると被害はそこまで甚
Saigo K, Green CB, Sakaki Y, Tei H: Proc Natl
大ではなく、上階の住人(前回とは別人)も非常に
Acad Sci USA 104:1859-1864(2007)
協力的ではある。また私自身多少なりとも経験を積
んだため、全てが解決されるのにそこまで時間はか
かるまいと懲りずに楽観視している。この楽観的な
性格が再び災いするかどうかは、数ヵ月後に明らか
になるであろう。この顛末も、機会があればいつか
書いてみたい。
10)Green CB, Besharse JC: Proc Natl Acad Sci
USA 93:14884-14888(1996)
11)Baggs JE, Green CB: Curr Biol 13:189-198
(2003)
12)Green CB, Douris N, Kojima S, Strayer CA,
Fogerty J, Lourim D, Keller SR Besharse JC:
Proc Natl Acad Sci USA 104:9888-9893(2007)
追記2
13)Kawai M, Green CB, Lecka-Czernik B, Douris
2014年夏、バージニア工科大学(Virginia Tech)
N, Gilbert MR, Kojima S, Ackert-Bicknell C,
においてKojima Laboratoryが誕生する運びとなり
Garg N, Horowitz MC, Adamo ML, Clemmons
ました。これに伴い、日本からも大学院生・ポスド
DR, Rosen CJ: Proc Natl Acad Sci USA
クを募集します。ご興味ある方、より詳しい情報を
107:10508-10513(2010)
お求めの方は是非ご連絡ください。また、日本の大
14)Douris N, Kojima S, Pan X, Lerch-Gaggl AF,
学生・大学院生を対象とした、短期・長期交換留学
Duong SQ, Hussain MM, Green CB: Curr Biol
制度も利用可能です。こちらにもご興味のある学生
21:1-9(2011)
さん、もしくは制度を活用したいという教員の先生
方、おられましたらぜひご連絡ください。
15)Kojima S, Sher-Chen EL, Green CB: Gene.
Dev. 26:2724-2736(2012)
16)Wilusz JE, Sunwoo H, Spector DL: Gene. Dev.
<引用文献>
1)Duffield GE: J Neuroendocrinol 15:991-1002
(2003)
23:1494-1504(2009)
17)小 島 志 保 子: 日 本 時 間 生 物 学 会 誌 19:38-43
(2013)
2)Reddy AB, Karp NA, Maywood ES, Sage EA,
Deery M, O'Neill JS, Wong GK, Chesham J,
Odell M, Lilley KS, Kyriacou CP, Hastings
MH: Curr Biol 16:1107-1115(2006)
3)Mauvoisin D, Wang J, Jouffe C, Martin E,
Atger F, Waridel P, Quadroni M, Gachon F,
Naef F: Proc Natl Acad Sci USA 111:167-172
(2014)
4)O'Neill JS, Reddy AB: Nature 469:498-503
(2011)
5)O'Neill JS, van Ooijen G, Dixon LE, Troein C,
Corellou F, Bouget FY, Reddy AB, Millar AJ:
Nature 469:554-558(2011)
6)Kojima S, Shingle DL, Green CB: J Cell Sci
時間生物学 Vo l . 20 , No . 1( 2 0 1 4 )
─ 7 ─