fiche-sujet de thèse- MMS EA 2160 NANTES - NAZIH

SUJET PROPOSE
POUR UNE PREMIÈRE INSCRIPTION EN DOCTORAT
RENTREE UNIVERSITAIRE 2014 / 2015 – AR DU MINISTERE
Cet imprimé doit être transmis par le Directeur de thèse, sous couvert du Directeur du
Laboratoire aux Directeurs Adjoints de l’Ecole Doctorale.
Réception à ANGERS AVANT LE 28 MARS 2014 à : [email protected]
Intitulé du laboratoire d’accueil
MMS – EA 2160
Nom et Prénom du responsable du laboratoire
POUCHUS Yves François
Nom et Prénom du responsable de l’équipe
POUCHUS Yves François
Intitulé français du sujet de thèse proposé :
Intitulé anglais du sujet de thèse proposé
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement
HDR) et coordonnées
% d’encadrement :
Recherche de métabolites fongiques marins
d’intérêt pour le traitement du cancer du sein
et/ou des maladies cardiovasculaires
Drug discovery program on marine fungal
metabolites towards the treatment of breast
cancer and/or cardiovascular diseases
NAZIH Hassan
el[email protected]
50 %
Nom et prénom du co-directeur (éventuel) (obligatoirement
HDR) :
% d’encadrement :
Nom et prénom du co-encadrant N°1 (éventuel) :
% d’encadrement
Nom et prénom du co-encadrant N°2 (éventuel) :
% d’encadrement
(Rappel : l’équipe d’encadrement est limitée à 3
personnes, avec 40% d’encadrement minimum pour
le directeur)
Co-encadrant 1 : ROULLIER Catherine
[email protected]
50 %
Résumé du sujet de thèse proposé (Arial, taille 12, simple interligne)
(1 page maximum)
Depuis ces 20 dernières années, une part grandissante de la communauté scientifique
s’intéresse au potentiel des produits naturels marins dans la découverte de nouveaux
candidats médicaments. Ces études, d'abord tournées vers les macro-organismes tels
que les algues et les invertébrés, ont conduit à l’arrivée sur le marché en 2007 du
premier médicament d’origine marine, la trabectédine (Yondelis®), isolée d’une ascidie
Ecteinascidia turbinata. Plus récemment, ce sont les microorganismes marins, tels que
les actinobactéries ou les micromycètes d’origine marine qui ont suscité un intérêt
croissant, puisqu’ils sont considérés comme des ressources renouvelables, riches, et
encore peu explorées pour la découverte de nouveaux médicaments. Plusieurs études
ont ainsi démontré leur capacité à produire des métabolites secondaires
structuralement innovants et biologiquement actifs.
Au sein du laboratoire MMS (Mer, Molécules, Santé EA2160), une collection de
souches fongiques isolées du milieu marin, collectées sur la côte atlantique française a
été constituée depuis 15 ans. Cette collection (près de 900 souches appartenant
principalement aux genres Penicillium, Trichoderma, Aspergillus et Cladosporium, dont
plusieurs nouvelles espèces) est à la base de projets de recherche visant à identifier de
nouvelles substances naturelles bioactives valorisables en thérapeutique ou d’intérêt
toxicologique. Par ailleurs, le laboratoire MMS compte parmi ses chercheurs une équipe
qui a pu vérifier qu’une fraction stérolique d’origine spongiaire était capable d’inhiber
l’absorption intestinale du cholestérol de manière plus efficace que les phytostérols
classiquement utilisés (Do et al., 2009). De plus, leurs résultats récents montrent que
différentes molécules naturelles (oxystérols, acides gras) ou synthétiques sont
responsables d’une activité anti-tumorale (El Roz et al., 2010 ; 2012 ; 2103). Les modes
d’actions de ces différentes molécules sont parfois communs. Le cancer du sein
(environ 11500 décès/an) et les maladies cardiovasculaires (environ 150000 décès/an)
constituent aujourd’hui les deux premières causes de mortalité en France, ce qui
montre l’importance de trouver de nouvelles thérapeutiques innovantes ciblant
efficacement des mécanismes impliqués dans l’apparition de ces maladies.
Ce projet de thèse vise donc à explorer les capacités des champignons d’origine marine
à produire des métabolites d’intérêt dans le traitement de ces pathologies. Par un
premier criblage sur des extraits contenus dans l’extractothèque du laboratoire, nous
aimerions mettre en évidence des souches d’intérêt à la fois par leur activité sélective
sur les différents tests étudiés, mais également par leur capacité à produire des
molécules innovantes structuralement. Nous étudierons les possibilités que nous offrent
les outils bioinformatiques et statistiques pour corréler les profils métaboliques des
extraits fongiques (ou de leurs fractions précoces) avec leurs données d’activité
biologique associées. Cela est possible, dans la mesure, où pour chaque souche de
micromycète étudiée, leur culture est effectuée sur plusieurs milieux de composition
différente, selon l’approche OSMAC (One Strain Many Compounds). Chaque composé
voit ainsi sa production évoluer en fonction du milieu dans lequel la souche productrice
est cultivée, et si celui-ci est responsable d’une activité et/ou toxicité observée pour
l’extrait correspondant, une corrélation peut ainsi être mise en évidence.
Les molécules ainsi identifiées comme potentiellement innovantes, en termes de chimie
et d’activité biologique, seront ensuite spécifiquement isolées, leurs structures élucidées
et leur potentiel bioactif confirmé. Les études d’activité seront approfondies sur les
meilleurs candidats isolés, par des tests plus poussés visant à mettre en évidence leur
mécanisme d’action.