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Newsletter
crizotinib
Accès sécurisé au crizotinib pour les patients souffrant
d’une tumeur porteuse d’une altération génomique
sur une des cibles biologiques de la molécule
2
N°
Juin 2o14
L'étude est maintenant ouverte depuis presqu'un an.
Quel bilan peut-on en faire ?

27 plateformes actives effectuant au quotidien le diagnostic
moléculaire,
En tout premier lieu, ne faut-il pas se réjouir du démarrage rapide
et réussi de cette étude ? La présentation cette année en poster à
l’ASCO a montré à quel point ce programme était unique en son
genre. L’initiative est remarquable à plus d’un titre. Avant tout parce
qu’elle est d’envergure nationale; ensuite, parce qu’elle fédère les
efforts de 2 agences publiques, l’INCa et l’ANSM, une institution
académique UNICANCER, un financeur caritatif, la Fondation ARC,
un partenaire industriel, Pfizer, un réseau national de plateformes
de génétique moléculaire de référence et un ensemble de groupes
et sociétés savantes dont les expertises médicales sont reconnues
chacune dans leur domaine. Et enfin, les premiers chiffres nous
indiquent aussi le degré d’atteinte des objectifs à un an et les
aspects sur lesquels il faut encore soutenir les efforts :

1 fichier de contacts avoisinant les 3 000 interlocuteurs,
sont autant de bons indicateurs pour dire que l’objectif d'offrir un
accès équitable à l’innovation sur le territoire est atteint.
Mais AcSé crizotinib c’est avant tout la possibilité pour des patients
sans option thérapeutique de bénéficier d’une thérapie ciblée. 58
patients étaient inclus fin juin pour un total de 1 565 adressés pour
diagnotic moléculaire en plateformes. Cet excellent démarrage
doit se consolider au fil des 6 prochains mois et atteindre la vitesse
de croisière en adéquation avec le dispositif déployé. L’effort
doit donc se poursuivre dans toutes les pathologies concernées
de sorte qu’un volume de diagnostics suffisant soit garanti
pour donner la possibilité à cette étude de restituer toute la
connaissance que l’on en espère, et aboutir, c’est notre plus grand
souhait, à des extensions d’indications du crizotinib.

150 centres déclarés et quasiment tous ouverts, une carte de
France au maillage serré, une représentation équilibrée des
CHU, CH, privés et CLCC parmi les centres participants,
Nous vous souhaitons bonne lecture de cette newsletter.
Par l’équipe projet AcSé crizotinib
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Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014
1
Diagnostic moléculaire AcSé / Activité des plateformes
LE BILAN D’ACTIVITÉ DES PLATEFORMES
LE DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE AcSé : MODE D’EMPLOI
Le diagnostic moléculaire est réalisé au sein de 27 plateformes
de génétique moléculaire participant au programme AcSé
(www.e-cancer.fr/recherche/recherche-clinique/le-programme-acse).
Il concerne 2 types d’altérations moléculaires : les mutations des
gènes ALK et MET et les altérations chromosomiques (translocations
et amplifications) des gènes ALK, MET et ROS1. Toutes ces
plateformes se sont engagées à réaliser les recherches de mutations.
Concernant la recherche d’anomalies chromosomiques, un
pré‑criblage par immunohistochimie est réalisé systématiquement
par les 27 plateformes avant confirmation par technique FISH des
résultats positifs. Actuellement, 11 plateformes référentes réalisent
les tests par FISH, mais cette liste est amenée à être élargie d’ici le
mois de septembre 2014.
Un groupe d’experts piloté par l’INCa a été constitué pour définir les
modalités de réalisation des analyses ainsi que les seuils de positivité
des différents tests. Afin d’évaluer la pertinence de proposer un
traitement avec le crizotinib pour les patients dont la tumeur porte
une mutation non décrite dans la littérature ou dans les bases de
données, une procédure d’évaluation in silico, au cas par cas, des
conséquences fonctionnelles des mutations a été mise en place
(se référer aux modalités pratiques pour le criblage moléculaire
diffusées par l’INCa auprès des plateformes). Cette procédure
doit notamment permettre de ne pas retenir les mutations pour
lesquelles les chances de réponse au crizotinib sont faibles afin
d’éviter un traitement inutile. Il est demandé aux plateformes
identifiant une mutation « hors liste » de faire la demande de cette
évaluation auprès de l’équipe INCa avant de rendre le résultat au
prescripteur. L’évaluation in silico effectuée (compter une semaine),
il sera alors possible pour la plateforme de se prononcer sur
l’éligibilité du patient dans l’étude auprès du prescripteur.
L’INCa constitue une base de données anonymisées dans laquelle
sont recueillis les résultats des analyses effectuées dans le cadre du
programme AcSé. À ce jour, tous les comptes-rendus n’ont pas été
envoyés à l’INCa. Pour les 1 565 comptes-rendus obtenus, l’analyse
moléculaire a porté sur un ou plusieurs gènes concernés par l’étude
(ALK, ROS1 et MET). Les tumeurs des patients inclus dans l’essai
clinique se répartissent dans 12 localisations tumorales différentes. La
majorité concerne les cancers du poumon, du colon-rectum et du
sein. Parmi ces 1 565 patients, 91 portent une anomalie moléculaire
dans leur tumeur pour un des gènes étudiés, soit 5,8 % d'entre eux. Les
altérations les plus fréquemment observées sont les amplifications de
MET dans le cancer du poumon et le cancer colorectal (9,2 % et 3,4 %
des patients traités respectivement) les translocations de ROS1 dans le
cancer du poumon (4,5 % des patients testés) et les mutations de MET
dans le cancer colorectal (3,7 %).
Répartition des CR par localisation tumorale
Bourgogne
Île de France - Villejuif
Rhône Alpes - Lyon
Aquitaine - Bordeaux
Rhône Alpes - Grenoble
Centre - Tours-Orléans
Île de France - Inst. Curie
Paca - Nice
Auvergne - Clermont-Fd
Pays de la Loire - Angers
Pays de la Loire - Nantes
Bretagne - Rennes
Poitou Charentes - Poitiers
Alsace - Strasbourg
Île de France - Paris APHP
Bretagne - Brest
Franche Comté - Besançon
Limousin - Limoges
Hte Normandie - Rouen
Lorraine - Nancy
Nord - Pas de Calais - Lille
Champagne - Reims
Languedoc Roussillon
Origine des CR
Poumon non à petites cellules
Colorectal
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Ovaire
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Estomac
Glioblastome
Rein
Thyroïde
Foie - Carcinome hépatocellulaire
Neuroblastome
Rhabdomyosarcome
L’ÉQUIPE DE L’INCa...
se tient à votre disposition pour répondre à toute question relative au diagnostic moléculaire des patients
Responsable Mission Médicaments –
Coordination du programme AcSé :
Chargé de Mission Médicaments –
Coordination du programme AcSé :
Dr Natalie HOOG-LABOURET
Tél. 33 (0)1 41 10 16 09
e-mail : [email protected]
Thomas MORTIER
Tél. 33 (0)1 41 10 16 18
e-mail : [email protected]
Chargée de mission biologie, Transfert et Innovations –
Gestion de la base de données :
Charlotte GUDEWICZ
Tél. 33 (0)1 41 10 15 14
e-mail : [email protected]utcancer.fr
2
Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014
Chargé de projets, Suivi du diagnostic moléculaire :
Étienne LONCHAMP
Tél. 33 (0)1 41 10 16 24
e-mail : [email protected]
AcSé critzotinib : l’essai clinique
Nouvelles données de safety et impact sur la surveillance
des patients ou sur la conduite à tenir
ACTUALITÉS
Ouverture du diagnostic moléculaire et des inclusions aux
patients atteints de mélanome spitzoïde avec translocation
de ALK
Dès à présent, les patients atteints de mélanome spitzoïde
métastatique en évolution après la chirurgie, le traitement de
référence, peuvent être inclus dans l’essai selon la procédure
habituelle à l’étude en cas de positivité de la recherche.
Le circuit du diagnostic anatomopathologique et moléculaire
de ces cas très rares est aujourd’hui bien organisé autour de la
compétence de quelques pathologistes en France. Les demandes
de diagnostic moléculaire AcSé pour ces patients doivent passer
par ce même circuit, accompagnées de la fiche de prescription
AcSé mise à jour en conséquence.
Qu’en est-il des autres types de mélanomes : la demande
de diagnostic moléculaire AcSé est strictement limitée aux
spitzoïdes. Néanmoins, tout patient atteint d’un mélanome, quel
qu’il soit, porteur d’une anomalie moléculaire pré-identifiée, et
justifiant l’accès au crizotinib, peut être proposé à l’inclusion. Il
serait alors inclus dans la cohorte diverses pathologies rares
adultes’ alimentée par la caractérisation moléculaire hors circuit
des plateformes INCa de toute autre pathologie.
Les décisions d’extension du diagnostic moléculaire et
l’identification des populations d’intérêt ont été menées
en concertation avec le Groupe de Cancérologie Cutanée.
Chaque centre intéressé doit s’assurer que les investigateurs
susceptibles de suivre ces patients et de les inclure (dermatologue
ou autre praticien) ont bien été déclarés auprès d’UNICANCER.
Ouverture aux patients atteints de tumeurs cérébrales
primitives ou secondaires : où en est-on ?
L’exclusion initiale des patients atteints de tumeurs cérébrales
était en lien direct avec la déclaration de 2 décès d’enfants
eux-mêmes atteints de tumeurs cérébrales après exposition au
crizotinib dans le cadre d’une phase I.
Rapidement après le démarrage de l’étude, une consultation
s’est engagée auprès de l’ANOCEF et de la SFCE en vue de rédiger
l’amendement devant ouvrir l’accès au crizotinib pour les patients
adultes et pédiatriques. Depuis novembre 2013, date du dépôt,
la collaboration s’est poursuivie pour répondre aux différentes
demandes de justifications qui ont ponctué l’évaluation de ce
dossier. Les derniers compléments ont été apportés début juin,
ce qui devrait aboutir, nous l’espérons, à une décision favorable
pour le mois de juillet.
Surveillance de la fonction hépatique : la déclaration de décès
suite à des insuffisances hépatiques (chez moins de 1 % de patients
traités par crizotinib, inclus dans des essais cliniques autres qu’ AcSé
crizotinib), a conduit à la révision de la Brochure Investigateur et des
RCP. L’impact de ces modifications sur le protocole est de réaliser
dorénavant un bilan de la fonction hépatique (incluant ALAT, ASAT
et bilirubine totale) une fois par semaine au cours des 2 premiers
mois de traitement, puis une fois par mois si cliniquement indiqué,
et plus fréquemment en cas d’augmentation de grade 2, 3 ou 4.
Toute valeur anormale des ASAT et/ou ALAT avec augmentation
anormale de la bilirubine totale, en l’absence d’autres causes de
toxicités hépatiques, doit être considérée comme évènement
médicalement significatif et être déclaré en SAE
Adaptations de doses modifiées : de nouvelles modalités
d’adaptations de doses du crizotinib sont à appliquer dorénavant
en cas d’apparition :
 de pneumopathie interstitielle reliée au traitement,
 d’élévation des ASAT ou ALAT associée à une augmentation
de la bilirubine totale,
 d’allongement de l’intervalle QTc ou de bradychardie
symptomatiques.
Grade CTCAE
Traitement par XALKORI
Augmentation de l’alanine
aminotransférase (ALAT) ou de
l’asparate aminotransférase (ASAT)
de grade 3 ou 4 avec bilirubine
totale de grade ≤ 1
Interrompre jusqu’à résolution à un
grade ≤ 1 ou à la valeur initiale, puis
reprendre à la posologie de 250 mg 1 fois
par jour et augmenter à 200 mg 2 fois
par jour si le traitement est bien toléré
d’un point de vue clinique
Augmentation des ALAT ou ASAT de Arrêter définitivement
grade 2, 3 ou 4 avec augmentation
concomitante de la bilirubine totale
de grade 2, 3 ou 4 (en l’absence de
cholestase ou d’hémolyse)
Pneumopathie interstitielle (PID) Interrompre en cas de suspicion de PID
de tout grade
et arrêter définitivement une PID liée
au traitement est diagnostiquée
Allongement de l’intervalle QTc
de grade 3
Interrompre jusqu’à résolution à un grade
≤ 1, contrôler et si nécessaire corriger
les taux d’électrolytes, puis reprendre à la
posologie de 200 mg 2 fois par jour
Allongement de l’intervalle QTC
de grade 4
Arrêter définitivement
Hypogonadisme : Le crizotinib peut favoriser la diminution
des fonctions gonadiques chez les patients traités. Lors des
consultations, l’interrogatoire doit être élargi aux manifestations
reliées à l’hypogonadisme qui ne sont pas toujours abordées
spontanément pas le patient, mais qui peuvent conduire à une
prise en charge adaptée. Les signes d’ hypogonadisme sont à
reporter dans la section toxicité de l’e-CRF.
Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014
3
Avancement de l’étude
QUELQUES CHIFFRES (arrêtés au 30 juin 2o14) ...
154 sites déclarés
L’étude AcSé Crizotinib est actuellement ouverte dans 126 sites
investigateurs. L’objectif d’ouvrir environ 150 centres en un an
sera atteint. La représentation parmi ces centres de CHU, CH,
établissements privés et CLCC illustre bien l’atteinte, tout aussi
importante, de l’objectif de diversité des structures hospitalières
participantes.
CLCC
CLCC – CH
Établissements privés
126 sites déclarés
CLCC
CLCC – CH
La liste et les coordonnées des centres ouverts sont consultables
via le lien internet : http://www.unicancer.fr/sites/default/files/
Liste_centres_ouverts_recrutement_acse_crizotinib.pdf
Établissements privés
TABLEAU DES INCLUSIONS EN FONCTION DES COHORTES ET DES CENTRES ACTIFS
Depuis le 05 août 2013, 58 patients ont été inclus dans l’étude dans 32 centres.
Cohorte non ouverte
(amendement substantiel n° 5 )
Bordeaux – CHU
Bordeaux – Institut Bergonié
Caen CHU – Hôp. Côte de Nacre
Clermont-Ferrand – Ctre J. Perrin
Créteil – CHIC
Dijon – Ctre GF. Leclerc
Dijon – CHU du Bocage
Grenoble – CHU
Lille – CHRU
Lille – Ctre O. Lambret
Longjumeau – CHU
Lyon – Ctre L. Bérard
Lyon – CHU Lyon Sud
Marseille – Institut P. Calmettes
Marseille – APHM, Hôp. Nord
Marseille – APHM, Hôp. La Timone
Nancy – CHU
Nantes – ICO site R. Gauducheau
Nice – Ctre A. Lacassagne
Paris – Hôp. Cochin
Paris – Hôp. Saint-Antoine
Paris – Hôp. Trenon
Poitiers – CHU La Milétrie
Rennes – CHU Hôp. Pontchaillou
Rennes – Ctre E. Marquis
Sainte-Feyre – Ctre MGEN
Strasbourg – Ctre P. Strauss
Strasbourg – Hôp. Civil
Thonon Les Bains – Hôp. du Leman
Toulon – CH Sainte-Musse
Toulouse – CHU Hôp. Larrey
Villejuif – Gustave Roussy
TOTAL
4
1
1
1
1
1
1
1
1
3
1
0
Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014
9
1
Pathologies diverses
adultes
Thyroïde Mut. MET
1
2
1
1
2
1
2
1
1
1
1
1
Maladies pédiatriques
diverses
1
1
1
1
Thyroïde Mut/Transl. ALK
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
1
1
Glioblastome Ampl. MET
1
2
1
2
1
RMS Ampl. ALK
TMI Transl. ALK
Neuroblastome
Ampl. /Mut MET
Foie Ampl. MET
Rein Ampl./Mut. MET
Rein Ampl. ALK
Rein Ampl. MET
Ovaire Ampl. MET
Voies biliaire Transl.
ROS1
Estomac Ampl. MET
Sein Transl. ALK
Poumon Transl. ROS1
Poumon Ampl. MET
Colorectal Mut. MET
Colorectal Ampl. MET
CENTRE
Colorectal Transl. ALK
ALCL Transl. ALK
C O H O R T E N° 1 N° 2 N° 3 N° 4 N° 5 N° 6 N° 7 N° 8 N° 9 N° 10 N° 11 N° 12 N° 13 N° 14 N° 15 N° 16 N° 17 N° 18 N° 19 N° 20 N° 21 N° 24
1
10
1
18
1
2
1
2
0
0
0
0
1
1
2
1
0
2
0
1
2
5
TOTAL
1
2
2
2
1
2
1
2
2
2
1
6
3
2
3
1
1
2
3
1
2
1
2
2
1
1
1
1
1
1
1
4
58
Infos pratiques
PROCÉDURES POUR INCLUSION D’UN PATIENT : LES ÉTAPES
1
Après avoir vérifié l’absence
de critères de non éligibilité du
patient pour inclusion dans l’étude,
l’investigateur fait la demande de
diagnostic moléculaire à l’une des 27
plateformes sélectionnées par l’INCa
en complétant la fiche de prescription.
TUMEURS SOLIDES
à compléter par le médecin prescripteur et à transmettre au pathologiste
Identification MEDECIN PRESCRIPTEUR
 le CR de la plateforme confirmant l’anomalie moléculaire,
Identification PATIENT
(ou tampon)
(ou étiquette)
Nom et coordonnées :
Nom :
Nom de Jeune fille :
Prénom :
Tél :
Fax :
Signature :
Date de naissance :
> 18 ans
Age :
Femme
Sexe :
< 18 ans
Homme
Localisation tumorale :
Cancer colorectal
Cancer de l’estomac
Cholangiocarcinome
Cancer du foie
Mélanome acro-lentigineux
Tumeur spitzoïde
Neuroblastome
Cancer de l’ovaire
Cancer du poumon non à
petites cellules
Cancer du rein
Cancer du sein
Cancer de la thyroïde
Tumeur myofibroblastique
Inflammatoire
Rhabdomyosarcome
Date de la prescription :
À compléter par le pathologiste et à transmettre à la plateforme de génétique moléculaire
Identification du Laboratoire d’anatomie
pathologie
(Nom et coordonnées)
Nouvelle fiche
de prescription
 Ajout des spitzoïdes
UNICANCER ([email protected] ou fax. : 01 44 23 55 69) et
se compose impérativement des pièces suivantes, anonymisées :
PRESCRIPTION DE RECHERCHE D’ANOMALIES MOLECULAIRES
POUR LE PROGRAMME AcSé
Date du prélèvement :
Type histologique :
Tumeur primitive
Matériel envoyé :
Métastase (préciser) :
Type de prélèvement :
Pièce opératoire
Autre (préciser) :
Biopsie
Type de fixateur utilisé :
Formol
Autre, préciser :
Référence du bloc envoyé :
Date d’envoi à la plateforme :
Joindre le double du CR anapath, le bloc et la lame HES
Version 3 – 20 février 2014
http://www.e-cancer.fr/recherche/acces-aux-molecules-innovantes/le-programme-acse#participer
2
Si le patient présente une anomalie moléculaire parmi les gènes
ALK, MET ou ROS1, la plateforme s’assurera que le patient est bien
éligible au regard des seuils qui ont été définis avec l’INCa ou bien que la
mutation détectée est considérée comme
activatrice. La plateforme adresse alors à
l’investigateur le compte‑rendu d’analyse
précisant le statut d’éligibilité du patient
pour l’étude AcSé.
AcSé crizotinib: Modalités pratiques pour le criblage moléculaire
 le CR résumant l’histoire clinique du patient avec toutes les lignes
de chimiothérapies antérieures ou traitements locaux entrepris,
 le CR de l’examen montrant la progression et la présence de
lésions cibles mesurables selon RECIST Version 1.1.
Toute pièce manquante au dossier peut susciter des demandes
des experts sollicités et donc retarder le processus de validation
de l’inclusion. Pour éviter toute attente inutile et préjudiciable au
patient, l’équipe opérationnelle d’UNICANCER recommande aux
ARCs des centres d’anticiper autant que possible l’envoi du dossier.
Les informations nécessaires à la demande d’inclusion sont à
saisir par le centre dans l’e-CRF dans la partie « Bilan d’inclusion »
Afin de valider la demande d’inclusion, l’investigateur doit se
connecter avec ses codes d’accès et cocher les 2 cases situées en
bas de la page des critères de non-inclusion.
I- Récapitulatif des tests moléculaires à effectuer
Type de cancer
Voir les modalités pratiques pour le
criblage moléculaire diffusées par l’INCa.
La plateforme adresse également le
compte-rendu à l’INCa pour saisie dans la
base de données.
Cancer colorectal
CBNPC
Cancer du sein
Cholangiocarcinome
Cancer de l'ovaire
Cancer du rein
Cancer du foie
Cancer de la thyroïde
Glioblastome
Neuroblastome
Cancer gastrique
Tumeur myofibroblastique inflammatoire
Rhabdomyosarcome
Lymphomes anaplasiques
à grande cellules
Mélanome acro-lentigineux et tumeur spitzoïde
* seulement pour les cancers du foie pédiatriques
Transloc. Amp. Amp.
ALK
ALK
MET
x
AMM
x
x
x
Transloc. Mut.
ROS
ALK
x
x
Les informations nécessaires à la demande d’inclusion sont
à saisir par le centre dans l’e-CRF dans la partie « Bilan
d’inclusion »
Mut.
MET
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x*
x
x
x
x
x
x
x
x
Une nouvelle cohorte « miscellaneous » a été créée pour les patients adultes :
- avec une tumeur rare associée à une altération d’une des cibles du crizotinib identifiée ;
- avec une mutation dont la démonstration du caractère activateur et de la sensibilité au crizotinib
est limitée à des éléments établis in silico, quelque soit la localisation tumorale (cf. chapitre III de
ce document).
Version 4 – 8 avril 2014
Page 1
Afin de valider la demande d’inclusion, l’investigateur doit se
connecter avec ses codes d’accès et cocher les 2 cases situées en
bas de la page des critères de non-inclusion.
http://www.e-cancer.fr/recherche/acces-aux-molecules-innovantes/le-programme-acse#participer
3
L'investigateur propose l’essai au patient et lui fait signer
le consentement avant d’effectuer toutes les analyses
complémentaires et spécifiques à AcSé en vue de l’inclusion.
4
Chaque dossier doit être évalué avant inclusion par :
 l’équipe AcSé Crizotinib d’UNICANCER
 le référent de la cohorte concernée pour avis médical,
 le coordonnateur de l’essai.
Ce circuit d’évaluation peut prendre un délai maximal de 7 jours,
c’est pourquoi le dossier doit être adressé dès que possible à
5
UNICANCER valide ou refuse l’inclusion dans l’e-CRF.
Automatiquement, un message de confirmation est envoyé par
mail à l’investigateur, à l’ARC et au pharmacien.
Dans un délai de 24 à 48 heures :
 le pharmacien reçoit 4 mois de traitement,
 l’ARC reçoit un carnet de liaison à remettre au patient.
Informations pharmacie
Le réapprovisionnement en traitement
incombe au pharmacien. Lorsque la dernière boîte ou le dernier
flacon est remis au patient, le pharmacien doit se connecter à
l’e‑CRF avec ses codes d’accès. Le
pharmacien sélectionne le patient
concerné et complète la partie
« Commande de traitement ». Le
réapprovisionnement est validé
par UNICANCER pour 4 mois de
traitement.
4 boites de gélules =
4 cycles de traitement
la solution buvable est prescrite uniquement
pour les patients incapables
d’avaler des gélules et les enfants.
6 flacons de solution buvable =
4 cycles de traitement
Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014
5
Informations ARCs
Julie BIEMAR,
Julien TIMMINS,
Assistante de Recherche Clinique
à l’Hôpital Nord de Marseille
Attaché de Recherche Clinique
au Centre Léon Bérard de Lyon
Je suis l’ARC en charge de cet essai, et je coordonne les
activités entre les différents collaborateurs impliqués. Nous
avons screené une trentaine de patients pour l’étude Acsé
Crizotinib, et inclus 3 d’entre eux. Nous essayons d’anticiper les
demande ROS1 et MET en effectuant les analyses lorsque les
patients sont en dernière ligne thérapeutique, afin de pouvoir
les inclure au plus vite en cas de nouvelle progression de la
maladie. Nous avons mis en place une boîte mail spécifique
pour centraliser les demandes, ainsi qu’une liste des patients
screenés accessible à tous les investigateurs.
Cet essai est très intéressant car il nous permet de proposer
un traitement ciblé à des patients pour lesquels nous n’avions
plus d’option thérapeutique. Sur les 3 patients inclus, nous
avons constaté une amélioration clinique significative ayant
comme conséquence un meilleur confort de vie des patients
ainsi qu’une efficacité du traitement. Les patients éligibles à
cet essai étant en échappement thérapeutique, ils nourrissent
beaucoup d’espoir vis-à-vis du traitement et sont globalement
très compliants aux exigences du protocole (rythme et
fréquence des visites, examens supplémentaires, …).
La seule difficulté rencontrée est l’ECG à faire 4 à 6h après
la prise du matin. Selon les horaires de consultation, les
patients sont parfois obligés de patienter plusieurs heures. Le
flowchart est clair et sans difficulté particulière, et le CRF est
plutôt simple à remplir. »
Je suis l’ARC hospitalier en charge de l’étude AcSé Crizotinib au
Centre Léon Bérard. Cette étude est particulière dans la mesure où elle
repose sur le screening moléculaire et est ouverte à des pathologies
diverses. Les dossiers des patients sont donc très différents.
La procédure de validation des inclusions est également spécifique
à l’étude AcSé dans la mesure où les dossiers des patients ayant
signé le consentement sont revus par les experts médicaux qui
valident les inclusions. L’ensemble du dossier est examiné et le
caractère sensibilisant au Crizotinib des mutations est évalué, avec
discussion sur les mutations qui ne sont pas documentées. Un délai
doit donc être prévu dans le processus d’inclusion pour organiser le
bilan de screening et dans la présentation de l’étude au patient.
L’étude est assez simple en termes de traitement avec des cycles
de 28 jours et un traitement per os en continu. Le suivi se fait en
collaboration avec l’équipe médicale et auprès du patient. Un
carnet de liaison (fourni par le promoteur) est donné au patient au
moment du début du traitement et les événements indésirables
sont revus avec lui à l’aide de ce carnet. Pour ma part je donne
également au patient un calendrier de suivi personnalisé prérempli avec les dates des visites protocolaires ce qui facilite le suivi.
Concernant la planification des examens protocolaires, il faut
veiller en particulier au respect du timing des ECG qui doivent être
réalisés 4 à 6 heures après la prise de Crizotinib le matin, ce qui
nécessite de programmer les consultations de suivi à des heures
précises. La pharmacie joue également un rôle important dans
l’étude, et il est important de rappeler aux patients de rapporter à
chaque visite les boîtes de traitement vides ou entamées.
Le CRF (clinsight) ne présente pas de difficultés particulières et
permet d’ajouter des commentaires sur les différentes pages.
Avant le passage de l’ARC promoteur sur site, il est
nécessaire de la part de l’ARC/TRC du Centre de :
 saisir les données disponibles dans l’ e-CRF,
 préparer une copie de tous les cycles complétés du carnet patient,
 préparer une copie anonymisée du CD de toutes les évaluations
tumorales.
Les monitoring à distance ou sur site ont déjà débuté et sont
assurés par Mme Dilan USTUNER, ARC UNICANCER. C’est la raison
pour laquelle il vous est demandé de compléter régulièrement
le CRF, idéalement après chaque fin de cycle. Il est important de
noter que l’absence de données dans le CRF peut retarder les
réapprovisionnements auprès de la pharmacie, un contrôle des
données à distance étant fait avant validation de la demande.
6
Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014
Par ailleurs, les saisies doivent être le plus à jour possible afin de
présenter des données de qualité au steering committee qui se
réunit tous les 2 mois. Le SC est un organe de pilotage décisionnaire
qui a pour missions de :
 superviser le projet,
 surveiller la safety,
piloter les cohortes (certaines cohortes n’iront pas jusqu’au
bout, d’autres incluront très vite),
assurer une veille scientifique (lien avec les intergroupes,
émergence de nouvelles données, création de nouvelles
cohortes si nécessaire, identification de nouvelles cibles).
L’équipe remercie vivement
toutes les personnes impliquées dans cette étude
et qui participent activement à sa réussite
Ça nous intéresse ! !
Vous aurez probablement des patients qui malgré un diagnostic moléculaire positif ne
rentreront pas dans l’étude AcSé. Cette information nous intéresse ! Que leur a-t-on proposé,
comment ont-ils été traités ? Autant d’informations que nous solliciterons auprès de vos
équipes pour mieux analyser l’ensemble des données générées par le programme AcSé.
Pathologies
Groupe
Référent pour AcSé - crizotinib
Voies biliaires
Estomac-Œsophage
Colorectal
Foie
UCGI
FFCD
GERCOR
FFCD
David MALKA – CLCC, Villejuif
Thomas APARICIO – Hop. Avicenne - AP-HP, Bobigny
Christophe TOURNIGAND – Hop. H. Mondor - AP-HP, Créteil
Jean-Marc PHELIP – CHU, Saint-Étienne
Lymphome
LYSA
Roch HOUOT – CHU, Rennes - Pontchaillou
Glioblastome
ANOCEF
Luc TAILLANDIER – CHU, Poitiers
Ovaire
ARCAGY
Gineco
Isabelle RAY-COQUARD – CLCC, Lyon
Pathologies Pédiatriques SFCE
Gilles VASSAL – CLCC, Villejuif
Poumon
IFCT
Denis MORO-SIBILLOT – CHU, Grenoble
Rhabdomyosarcome
TMI
GSF-GETO / NetSarc / SFCE Jean-Yves BLAY – CLCC, Lyon / Gilles VASSAL – CLCC, Villejuif
Rein
GETUG
Bernard ESCUDIER – CLCC, Villejuif
Sein
UCBG
Hervé BONNEFOI – CLCC, Bordeaux
Thyroïde
TUTHYREF
Yann GODBERT – CLCC, Bordeaux
Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014
7
L’équipe UNICANCER
R&D UNICANCER
101, rue de Tolbiac
75654 Paris - Cedex 13
www.unicancer.fr
Coordonnateur, Gustave Roussy, Villejuif
Pr. Gilles VASSAL
Tél. : 01 42 11 49 47
e-mail : [email protected]
Contacts R&D UNICANCER (Administratif, logistique, monitoring, traitements) :
Responsable pôle
Marta JIMENEZ
Tél. : 01 44 23 55 58
e-mail : [email protected]
Chargée de projets
Céline MAHIER-AIT OUKHATAR Tél. : 01 44 23 55 84
e-mail : [email protected]
ARC Coordinatrice d'études
Véronica PEZZELLA
Tél. : 01 44 23 04 77
e-mail : [email protected]
Tél. : 01 73 79 73 04
e-mail : [email protected]
Assistante de projets
Guylaine GUIBERT
Attachée de recherche clinique
Dilan USTUNER
Tél. : 01 71 93 67 08
e-mail : [email protected]
Attachée de recherche clinique, Stagiaire
Laura BSIRI-BOUKRIS
Tél. : 01 73 79 73 02
e-mail : [email protected]
Étude réalisée avec le soutien de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer,
partenaire de UNICANCER sur les essais cliniques de Médecine Personnalisée,
et le soutien institutionnel de Pfizer.
8
Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014