El niño con hipertransaminasemia: ¿cómo continuar?

Pediatría Práctica
Arch Argent Pediatr 2014;112(4):369-374 / 369
El niño con hipertransaminasemia:
¿cómo continuar?
The child with hypertransaminasemia: what’s next?
Dr. Alejandro Costagutaa y Dr. Fernando Álvarezb
RESUMEN
El aumento de las cifras de transaminasas séricas
puede observarse en diferentes escenarios
de la consulta médica cada vez con mayor
frecuencia. Esto supone un desafío complejo
para el pediatra dada la escasa información
bibliográfica que existe sobre este tema. Desde
el paciente completamente asintomático hasta
el niño con signos de cronicidad, el espectro
es muy variado y obliga a orientar rápida y
eficientemente la investigación a fin de evitar
costos y sufrimientos innecesarios para el
paciente y su familia. El trabajo coordinado con
el hepatólogo es recomendable en la mayoría
de los casos.
Palabras clave: transaminasas, hipertransaminasemia, niños.
ABSTRACT
The raising of serum transaminases is seen with
increasing frequency in different scenarios from
daily practice. This poses a complex challenge
to the pediatrician owing to the scarcity of
bibliographic information available on this topic.
From the completely asymptomatic patient to
the child with signs of chronic liver disease,
the full spectrum is highly varied, compelling
to guide the investigation efficiently, in order
to avoid unnecessary costs and suffering to the
patient and their family. Coordinated work with
the hepatologist is advisable in most instances.
Key words: transaminases, hypertransaminasemia,
children.
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2014.369
a. Unidad de Hígado y
Trasplante Hepático.
Sanatorio de Niños.
Rosario, Argentina.
b. Departamento de
Pediatría. CHUSainte Justine,
Universidad de
Montreal. Canadá.
Correspondencia:
Dr. Alejandro
Costaguta: alejandro.
costaguta@gmail.com
Conflicto de intereses:
Ninguno que declarar.
Recibido: 14-1-2014
Aceptado: 15-1-2014
INTRODUCCIÓN
El hallazgo de cifras elevadas
de transaminasas en sangre
(hipertransaminasemia) es uno de
los principales indicadores de lesión
hepática, encontrado en escenarios
tan diversos como el estudio de un
paciente evidentemente ictérico o la
pesquisa de una hepatopatía oculta en
un examen preanestésico.
Exceptuando, probablemente, las
causas más comunes, como hepatitis
virales, esteatosis hepática (hígado
graso) o toxicidad por drogas, es
poca la información de la que se
dispone acerca de cómo orientar la
investigación, en particular cuando se
trata de niños, lo que pone al pediatra
ante un desafío de difícil solución.
En la presente revisión, intentaremos ilustrar, a través de ejemplos
clínicos, algunas causas menos conocidas de hipertransaminasemia en el
niño a fin de identificar rápidamente
las patologías que cuentan con un tratamiento eficaz e indicar la consulta
al especialista cuando sea necesario.
Conceptos fisiopatológicos básicos
Las transaminasas, o aminotransferasas, son enzimas que catalizan la
transferencia de un grupo alfa-amino
entre aminoácidos y el ácido alfa-cetoglutárico, generando glutamina y el
ácido correspondiente. La transaminasa glutámico-oxalacética (TGO) genera
ácido oxalacético a partir de aspartato,
en tanto que la transaminasa glutámico-pirúvica (TGP) genera ácido pirúvico a partir de alanina.1
La TGO, cuya vida media es de
17 h, se distribuye ampliamente en
miocardio, hígado, músculo estriado,
riñones, páncreas, bazo, pulmones y
eritrocitos; en tanto que la TGP, con
una vida media de 45 h, está presente
sobre todo en hígado y, en menor
concentración, músculo esquelético,
páncreas, bazo y pulmones. Esta
última característica destaca a la TGP
como marcadora más específica de
hepatopatía.
Es importante recordar esta distribución, ya que no existen isoenzimas
específicas de tejido para las aminotransferasas.1, 2
Evaluación del paciente pediátrico
con aumento de transaminasas
El aumento de transaminasas en el
suero es el motivo más frecuente de
consulta en hepatología pediátrica.
Enfrentados a esta situación, el primer
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paso debería ser la confirmación del resultado
previo. Infecciones que podemos denominar
habituales y sin consecuencias, medicamentos
o hasta productos naturales, o un ejercicio
intenso pueden ser responsables de un aumento
transitorio de las aminotransferasas séricas. En
general, en estos casos, el aumento es mínimo y
de breve duración.3
El nivel sérico de las enzimas varía en relación
con la patología que lo produce. Si bien las cifras
muy elevadas (superiores a 1000 UI/ml), en
general, revelan daño extenso, especialmente
cuando predomina la TGO, el dato no es en sí
mismo un buen predictor del compromiso en la
función hepatocelular. En cambio, un descenso de
las transaminasas asociado a un aumento de las
cifras de bilirrubina o del tiempo de protrombina
es un buen indicador de mal pronóstico, por lo
que la evolución de los valores en relación con los
otros parámetros es más útil que la valoración de
las cifras absolutas como dato aislado.4
El aumento de transaminasas puede observarse en forma aislada o asociado a manifestaciones
de hepatopatía (ictericia, hepatomegalia, etc.).
Una serie de ejemplos descritos a continuación
pueden ilustrar con más claridad este concepto.
significativa entre el momento de los primeros
signos de miopatía y el diagnóstico definitivo de
la enfermedad.5, 6 El bajo nivel de sospecha explica
por qué nos orientamos en primera instancia
(incorrectamente) hacia una hepatopatía.
Paciente 2
Niña de 3 años, que consulta por aumento de
aminotransferasas séricas. No evidencia ningún
síntoma o signo relacionado con una enfermedad
hepática o muscular. La evaluación bioquímica
mostró TGP normal, TGO de 240 UI/L, GGT,
albúmina y RIN normales.
AUMENTO AISLADO DE
AMINOTRANSFERASAS SÉRICAS
Paciente 1
Niña de 9 años de edad, que consulta por
un aumento aislado de transaminasas. En el
examen clínico, no se reportan ictericia, signos
de hepatopatía crónica ni hepatoesplenomegalia.
Los exámenes de laboratorio muestran bilirrubina
total y conjugada normales. TGP de 95 UI/L,
TGO de 129 UI/L, gamaglutamiltranspeptidasa
(GGT) normal, además de albúmina y razón
internacional normatizada (RIN) normales.
¿Cuál es la próxima etapa en la investigación?
Respuesta: repetir el examen y, si el aumento
de TGO se confirma, realizar una electroforesis
y precipitación con polietilenglicol (PEG) de
la proteína aumentada. Diagnóstico para esta
paciente: presencia de macro-TGO en sangre.
Datos recientemente publicados 7 muestran
que casi 40% de los niños con un aumento aislado
de TGO tenían macro-TGO circulantes en el
momento del examen bioquímico. Diferentes
enzimas circulantes (entre ellas, la TGO)
pueden formar, de manera transitoria y por
causas desconocidas, complejos de alto peso
molecular con otros componentes del plasma
o por polimerización consigo misma. Como
consecuencia del alto peso molecular, estos
macroagregados no son filtrados en el glomérulo
renal y persisten en circulación. La presencia
de macro-TGO puede persistir por años y
desaparecer con el tiempo sin constituir patología
alguna. La precipitación de estas macromoléculas
con PEG permite el diagnóstico bioquímico de
una manera sencilla, lo que evita la realización
de costosos exámenes en la exploración de un
aumento aislado de TGO sérica.
¿Cuál sería la actitud apropiada?
Respuesta: asegurarse de que el origen de las
aminotransferasas, con un aumento de la TGO
mayor que la TGP, no sea de origen muscular.
El dosaje de la creatin-kinasa (CPK) debe realizarse antes de continuar la investigación. En este
caso, los niveles séricos de CPK fueron de 2,790
UI/L, o sea más de 10 veces los valores normales. La paciente sufre de una miopatía facioescápulodeltoidea.
En un centro de referencia en hepatología
pediátrica, recibimos de 3 a 4 veces por año este
tipo de paciente, asintomático u oligosintomático
desde el punto de vista muscular. Dos series
publicadas recientemente muestran una demora
Paciente 3
Niño de 3 años de edad, sin antecedentes
patológicos personales o familiares; presentó un
cuadro de fiebre (38 ºC) acompañado de astenia e
hiporexia de 3 días de evolución. En un examen
de laboratorio, su pediatra constató aumento
de la TGO (450 UI/L) y la TGP (670 UI/L),
con hemograma y plaquetas normales. A los
10 días del comienzo, el paciente desarrolló
una erupción micropapular generalizada
y adenopatías cervicales. A pesar del buen
estado general (estaba afebril), agregó lesiones
purpúricas en miembros inferiores, que duraron
1 semana y desaparecieron. Las transaminasas se
mantuvieron elevadas durante toda la evolución
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y se normalizaron al segundo mes. Los padres
negaban la ingesta de tóxicos u otros fármacos,
excepto ibuprofeno ocasionalmente durante los
picos de fiebre. La serología para virus A, B, C,
EBV, CMV, HHV 6, enterovirus y parvovirus B19
resultó negativa. Un año más tarde, el paciente
continúa asintomático y con resultados de
laboratorio normales.
Este cuadro descrito corresponde a una
elevación inespecífica de transaminasas, como
fenómeno asociado a una activación del sistema
inmune en respuesta a una noxa desconocida
(bystander hepatitis). Ocasionalmente, virus no
hepatotropos o enfermedades del colágeno
pueden motivar la hipertransaminasemia, que se
normaliza cuando se controla la causa original.
La etiología obedece al secuestro intrahepático
de linfocitos circulantes activados, capaces
de producir inflamación y grados variables
de necrosis de los hepatocitos vecinos. 8 Estos
procesos, como se dijo, son autolimitados y, dada
su evolución benigna, solo requieren controles
clínicos y de laboratorio hasta su normalización.
Paciente 4
Niña de 4 años de edad, asintomática, en
control por peso estacionario durante los últimos
3 meses. Se detecta una TGO de 98 UI/L, una
TGP de 80 UI/l, sin otras alteraciones en el
resto del laboratorio, que incluye hemograma,
eritrosedimentación, glucemia, uremia, orina,
proteinograma sérico, bilirrubina, GGT, fosfatasa
alcalina y urocultivo. Al momento del examen
físico, el peso se encontraba en percentil 10, con
una talla en percentil 50, distensión abdominal
hipertimpánica leve e hígado palpable a 2 cm
del reborde costal, de consistencia normal. Se
solicitaron anticuerpos antitransglutaminasa
en IgA e IgG, que resultaron positivos a
título elevado. Una biopsia endoscópica de la
mucosa duodenal reveló atrofia subtotal de las
vellosidades, lo que confirmó el diagnóstico de
enfermedad celíaca. La niña comenzó una dieta
libre de gluten, y se normalizaron los valores de
transaminasas a las ocho semanas.
La asociación entre hipertransaminasemia
y enfermedad celíaca ha sido reconocida desde
hace mucho tiempo.9 Un metaanálisis reciente
revela que aproximadamente uno de cada tres
niños celíacos presenta aumento de transaminasas
al momento del diagnóstico. 10 Este aumento
responde con rapidez a la exclusión del gluten11
y su origen es probablemente una activación
inespecífica del sistema inmune intrahepático
frente a un intestino con permeabilidad anormal
de antígenos (leaky gut). Con menos frecuencia, el
cuadro corresponde a una hepatitis autoinmune
definida (alrededor del 1% de los pacientes
celíacos); estos últimos pacientes probablemente
representen un subgrupo diferente, con
predisposición genética particular, y deben recibir
tratamiento inmunosupresor para controlar
la hepatopatía. Por último, existen pacientes
celíacos con hipertransaminasemia y esteatosis
hepática como única expresión, por lo que debería
excluirse la enfermedad celíaca en todo niño con
aumento de transaminasas, no obeso y con signos
de esteatosis en la ecografía o biopsia.10
AUMENTO DE AMINOTRANSFERASAS
SÉRICAS CON SIGNOS DE ENFERMEDAD
HEPÁTICA
Paciente 5
Una niña de 12 años de edad se presenta
con cifras elevadas de transaminasas (TGO: 650
UI/L; TGP: 780 UI/L) solicitadas para estudiar
un cuadro de astenia e hiporexia de 2 meses de
evolución. Al momento del examen físico, se
constataban numerosos nevus estelares en la
cara, el tronco y los miembros superiores, un
hígado aumentado de consistencia a predominio
del lóbulo izquierdo (5 cm), con un polo de bazo
palpable a 4 cm del reborde costal. El hemograma
no mostraba alteraciones, como tampoco el resto
de los parámetros de laboratorio de rutina ni la
ecografía abdominal. La serología para virus A,
B, C, CMV y EBV era (-). La ceruloplasmina era
normal. El proteinograma sérico evidenció cifras
elevadas de gammaglobulinas, confirmadas con
un valor de IgG de 4,100 mg %. Los anticuerpos
antimúsculo liso fueron (+) a valores de 1/650,
con un FAN (+) 1/1250. Con diagnóstico de
hepatitis autoinmune tipo 1, confirmado por
los hallazgos de la biopsia hepática, se inició
un tratamiento inmunosupresor y se alcanzó la
remisión en los meses subsiguientes.
La hepatitis autoinmune es un proceso
crónico necroinflamatorio progresivo del
hígado, de etiología desconocida, caracterizado
por una marcada hipergammaglobulinemia y
autoanticuerpos circulantes que definen dos
tipos diferentes: FAN y antimúsculo liso para el
tipo 1, y anti-LKM para el tipo 2. 12 Esta es una
enfermedad predominantemente femenina en
proporción de 3-4 a 1, que afecta en particular
a la edad prepuberal y adolescente, por lo que
es la causa más frecuente de hepatitis crónica
en pediatría. La presentación clínica es muy
variable, con formas “agudas” caracterizadas
por el aumento significativo de transaminasas,
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grados variables de ictericia y hepatomegalia
en 30-50% de los pacientes. En una proporción
similar, se observan formas menos evidentes,
con síntomas inespecíficos, en los que la
sospecha diagnóstica debe estar presente para
conducir la investigación. La asociación con otras
enfermedades autoinmunes se observa en el 2030% de los pacientes o su familia inmediata, y su
presencia contribuye a sospechar el diagnóstico.
El tratamiento inmunosupresor es efectivo para
controlar la enfermedad en más de un 90% de
los casos.13
Paciente 6
Paciente varón, de 16 años de edad, con
aumento de enzimas hepáticas descubierto en
una investigación de laboratorio por astenia e
hiporexia (TGP: 91 UI/L; TGO: 48 UI/L; GGT:
201 UI/L). La ecografía de abdomen no reveló
alteraciones, por lo que, ante la persistencia de
las anomalías bioquímicas, se procedió a realizar
una biopsia hepática, que mostró afectación de los
espacios porta con fibrosis concéntrica alrededor
de los conductos biliares y confirmó, con una
colangio-resonancia magnética, la presencia de
una colangitis esclerosante primaria.
La colangitis esclerosante primaria es un
proceso inflamatorio obliterativo y destructivo del
árbol biliar intra y extrahepático, cuya etiología
es desconocida. Se trata de una enfermedad
infrecuente, de lenta evolución y difícil
diagnóstico, especialmente en las etapas iniciales.
En un 80% de los casos, se asocia a colitis ulcerosa
o enfermedad de Crohn y, en menor porcentaje, a
síndromes de inmunodeficiencia e histiocitosis.14
El diagnóstico se sospecha por la presencia de una
hepatopatía crónica, con un aumento significativo
de las enzimas de colestasis (GGT y fosfatasa
alcalina), muy por encima de la elevación de las
transaminasas, y se confirma con la histología y el
estudio radiológico del árbol biliar. Actualmente,
el estudio por resonancia magnética nuclear es el
preferido, por la ausencia de radiaciones y la alta
calidad de imágenes obtenidas con los equipos
más modernos. Si bien no existe un tratamiento
específico, la utilización de ácido ursodesoxicólico
puede mejorar los parámetros de laboratorio y
retrasar la evolución de la enfermedad.
Paciente 7
Varón de 6 años de edad, con aumento de
enzimas hepáticas, descubierto en forma fortuita
(TGO: 96 UI/L; TGP: 174 UI/L; GGT: 224 UI/L).
El niño se encontraba en excelente estado general
y solo refería prurito nocturno ocasional. La madre
relataba colestasis (prurito intenso) durante el
embarazo y litiasis biliar con colecistectomía a la
edad de 25 años. El examen físico revelaba solo
un hígado palpable a 2 cm del reborde costal, de
consistencia normal. La ecografía abdominal y un
estudio de la vía biliar por resonancia magnética
no mostraron alteraciones. La biopsia hepática
evidenciaba colestasis, fibrosis portal incipiente
y discreta proliferación colangiolar. El estudio
genético reveló la presencia de una mutación
en el gen ABCB4, que confirmó el diagnóstico
de colestasis familiar progresiva tipo 3. El
tratamiento con ácido ursodesoxicólico normalizó
las alteraciones bioquímicas y el prurito.
Las colestasis familiares progresivas son un
grupo de patologías producidas por el defecto
en alguno de los transportadores del canalículo
biliar, con la consecuente alteración del flujo
y retención de componentes de la bilis. Las
cifras de GGT en suero permiten distinguir dos
categorías: normal en el tipo 1 y 2, y elevada
en el tipo 3. 15 En este último, la disfunción se
produce en el transportador de fosfolípidos
(fosfatidilcolina) que no pueden ser exportados
desde el hepatocito, por lo que las sales biliares
permanecen libres en suspensión, ejerciendo
una acción detergente sobre el epitelio biliar,
lo que provoca su destrucción y eventual
fibrosis. Es frecuente constatar antecedentes
familiares de litiasis biliar en edades precoces
y colestasis del embarazo o durante la ingesta
de anticonceptivos orales. La administración de
ácido ursodesoxicólico detiene el proceso en un
porcentaje significativo de pacientes y evita la
progresión de las lesiones.16
Paciente 8
Niño de 10 años de edad, con antecedentes de
astenia y distensión abdominal de varios meses
de evolución. Agregó ictericia y coluria por lo
que se le solicitaron exámenes de laboratorio,
que revelaron bilirrubina de 18 mg % (directa
16 mg %), TGO de 685 UI/L, TGP de 88 UI/L,
fosfatasa alcalina de 67 UI/L, GGT de 72 UI/L,
albúmina sérica de 1,8 g %, tasa de protrombina
de 30% y gammaglobulinas de 2,1 g %. El examen
físico mostraba un hígado palpable, duro a
3 cm de reborde costal, y signos de ascitis, sin
esplenomegalia. Presentaba ictericia conjuntival
y numerosos nevus estelares en el tronco, la
cara y los miembros superiores. Los marcadores
virales y de autoinmunidad fueron negativos.
Los valores de ceruloplasmina sérica estaban
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disminuidos (9 mg/dl); con el dosaje de cobre
urinario elevado y la presencia de anillos de
Kayser-Fleischer, se confirmó el diagnóstico de
enfermedad de Wilson.
La enfermedad de Wilson se caracteriza por
una incapacidad para excretar cobre en la bilis,
por deficiencia en la proteína transportadora
ATP7B. Su presentación clínica es muy variada,
por lo que se debe tener presente en el diagnóstico
diferencial de cualquier hepatopatía, desde
las formas crónicas hasta la presentación
fulminante.17
Una característica destacable, en este último
contexto, es la desproporción que suele existir
entre los valores muy elevados de bilirrubina
sérica y la fosfatasa alcalina baja. El aumento de
las inmunoglobulinas puede ser un elemento
de confusión en el diagnóstico diferencial
con la hepatitis autoinmune. En ocasiones, la
presencia de anemia hemolítica puede orientar el
diagnóstico, especialmente en las formas agudas.
La disminución de la ceruloplasmina sérica, el
aumento de cobre urinario y la presencia de
anillos de Kayser-Fleischer en el examen ocular
sugieren el diagnóstico, que se confirma con
el dosaje de cobre en tejido hepático, en los
casos en que se pueda implementar.18 Dado que
existe un tratamiento efectivo (quelación), deben
hacerse todos los esfuerzos para diagnosticar esta
enfermedad, que, librada a su evolución natural,
muestra un pronóstico ominoso.
CONCLUSIÓN
Las causas de perturbación de los exámenes
hepáticos son múltiples, como lo muestran
parcialmente los ejemplos precedentes,
resumidos en las Tablas 1 y 2. En ocasiones, la
hipertransaminasemia remite espontáneamente
en un tiempo variable (meses), sin que pueda
establecerse una etiología. 3 Estos niños solo
requieren seguimiento clínico, en conjunto con el
hepatólogo.
Es imprescindible asegurar, en primer término,
que el aumento de transaminasas obedece a una
causa hepática, lo que se corrobora por valores
normales de CPK en sangre.
En todas las situaciones, el pediatra debe
interrogar a la familia sobre la ingestión de
infusiones o preparados caseros, como así
también de medicamentos u otras drogas, ya que
la única forma de diagnosticar oportunamente
una toxicidad hepática es pensar en esa
posibilidad.19
En muchos casos, el diagnóstico no resulta
complicado (enfermedad celíaca, macro-TGO). En
otras situaciones, la consulta con el especialista es
Tabla 1. Causas de hipertransaminasemia agrupadas de acuerdo con otros parámetros de laboratorio
Aumento de transaminasas aislado1
Hepatitis reactiva (bystander hepatitis)
Enfermedad de Wilson
Enfermedad celíaca
Macro-TGO
Miopatía
Esteatosis hepática
Enfermedades metabólicas (glucogenosis, CDGS, déficit de alfa-1-AT, etc.)
Drogas o tóxicos
Hepatitis virales (A, B, C, etc.)
Hepatitis autoinmune
Aumento de transaminasas y GGT1
Colangitis esclerosante primaria
Obstrucción coledociana (quiste de colédoco, litiasis, tumores)
Colestasis familiar progresiva tipo 3
Fibrosis quística
Hepatitis virales (CMV, EBV, otros virus, herpes)
Drogas o tóxicos
Aumento de transaminasas y bilirrubina, con GGT normal
Colestasis familiar progresiva tipo 1 y 2
Déficit de síntesis de ácidos biliares
1. Pueden presentar aumento de bilirrubina en alguna etapa de su evolución.
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Tabla 2. Causas de hipertransaminasemia de acuerdo con la forma de presentación y evolución
Agudas
Hepatitis virales: virus A, virus E1
Hepatitis virales (otros): CMV, EBV, enterovirus, parvovirus, HSV1
Hepatitis isquémica (hipoxia)1
Hepatitis por drogas o tóxicos1
Obstrucción biliar
Hepatitis autoinmune
Enfermedad de Wilson
Otras enfermedades metabólicas
Crónicas
Hepatitis virales: virus B, virus C
Esteatosis hepática no alcohólica
Hepatitis por drogas o tóxicos
Hepatitis autoinmune
Colangitis esclerosante
Hepatitis reactiva (bystander hepatitis)
Enfermedad celíaca
Colestasis familiar progresiva
Enfermedad de Wilson
Déficit de alfa-1-antitripsina (fenotipo Pi-Z)
Fibrosis quística
Otras enfermedades metabólicas
1. Pueden presentar cifras de TGO en suero muy elevadas (> 1000 UI/L).
imprescindible a fin de orientar la investigación
de manera rápida y eficiente, y evitar gastos
innecesarios y sufrimiento a los pacientes.n
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