Two-years therapy with bosentan of pulmonary arte

Reumatismo, 2007; 59(4):299-303
LAVORO ORIGINALE
Due anni di terapia con bosentan dell’ipertensione
arteriosa polmonare associata a connettiviti sistemiche
Two-years therapy with bosentan of pulmonary arterial hypertension
related to connective tissue diseases
H. Marotta1, R. Montisci2, F. Tiso1, S. Pontarollo2, M. Rizzo1, F. Tona2, S. Iliceto2, F. Cozzi1
1
Cattedra e Unità Operativa Complessa di Reumatologia;
Cattedra e Unità Operativa Complessa di Cardiologia, Università di Padova
2
SUMMARY
Objective: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare but severe complication of connective tissue diseases (CTD),
with a negative impact on patients survival. Bosentan, a receptor antagonist of endothelin, has been proved effective
for the treatment of PAH. The aim of this study was to evaluate the effects and the safety of bosentan administered for
2 years in a group of patients with PAH related to CTD.
Methods: Twelve patients with PAH related to systemic sclerosis (8 cases), SLE (2 cases), mixed connective tissue disease (1 case) and polymyositis (1 case) attending the Rheumatology Unit of Padova University were treated with bosentan for two years. Distance walked in 6 minutes, right ventricular systolic pressure and mean pulmonary artery pressure estimated by doppler echocardiography were evaluated at baseline and after 6, 12, 18 and 24 months of treatment. Safety was assessed by laboratory tests performed every two months.
Results: During bosentan treatment, a significant decrease of right ventricular systolic pressure was observed after 6,
12, 18 and 24 months in comparison to baseline, whereas pulmonary artery mean pressure remained unchanged. Distance walked in 6 minutes slightly increased after 6 and 12 months, but significantly decreased after 18 and 24 months,
mostly because complications of CTD which compromised the ability to walk arose in 4 patients. Adverse events related to bosentan were observed in 2 cases.
Conclusions: Bosentan has been demonstrated effective in reducing pulmonary arterial pressure in a two-year period of treatment. Exercise capacity improved only in the first year of therapy and worsened thereafter, suggesting the
opportunity of a combination therapy for a long-term treatment of PAH related to CTD.
Reumatismo, 2007; 59(4):299-303
INTRODUZIONE
L’
ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è un
processo patologico caratterizzato dall’incremento delle pressioni nel circolo polmonare, dovuto ad un progressivo aumento delle resistenze
arteriolari. Può essere idiopatica, familiare o se*Lavoro premiato al XLII Congresso SIR, Verona 2005.
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Franco Cozzi
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Policlinico Universitario
Via Giustiniani, 2 - 35128 Padova
E-mail: franco.cozzi@unipd.it
condaria ad altre patologie quali le connettiviti, gli
shunt congeniti sistemico-polmonari, l’ipertensione portale e l’infezione da HIV (1). La prevalenza della PAH nelle connettivi sistemiche è del
10-16% nella sclerosi sistemica, del 10-15% nella
connettivite mista, del 3-5% nel lupus eritematoso
sistemico (2, 3).
Elemento centrale nell’eziopatogenesi della PAH è
la disfunzione delle cellule endoteliali, che, in condizioni fisiologiche, producono prostaciclina, nitrossido, endotelina, trombomodulina, che regolano il flusso e le resistenze vascolari polmonari.
Nella PAH le concentrazioni di tali mediatori sono
alterate ed in particolare sono ridotte quelle di nitrossido e prostaciclina ed elevate quelle di endotelina (4).
300
H. Marotta, et al.
In molti pazienti le prime manifestazioni cliniche
della PAH (astenia, riduzione della tolleranza all’esercizio, dispnea, sincope da sforzo) appaiono
quando il processo patologico è già di grado moderato-severo. La PAH riduce l’aspettiva e la qualità della vita nella forma idiopatica e ancor più in
quelle associate alle connettiviti (5).
La terapia convenzionale (calcio-antagonisti ad alte dosi, diuretici, digitale) non è risultata capace di
modificare la storia naturale della PAH e di migliorare la sopravvivenza (6). Negli ultimi dieci anni numerosi trials clinici controllati condotti in pazienti con PAH hanno dimostrato l’efficacia di farmaci agenti con meccanismi d’azione diversi. I primi sono stati i prostanoidi: epoprostenolo in infusione e.v. continua (7, 8), treprostinil somministrato
sottocute (9), iloprost per via inalatoria (10). Successivamente è stata documentata l’efficacia del
sildenafil, inibitore della fosfodiesterasi-5 (11), e di
bosentan e sitaxentan, antagonisti recettoriali
dell’endotelina (12, 13).
Scopo del nostro studio è stato quello di valutare
l’efficacia e la safety a lungo termine del bosentan
in un gruppo di pazienti con PAH secondaria a connettiviti sistemiche.
PAZIENTI E METODI
Tra i 30 pazienti affetti da connettiviti sistemiche
complicate da PAH afferenti alla Cattedra e U.O.C.
di Reumatologia dell’Università di Padova, sottoposti a terapia con bosentan negli ultimi tre anni,
12 hanno raggiunto i due anni di trattamento. Si
tratta di 9 femmine e 3 maschi, affetti da sclerosi
sistemica in 8 casi, LES in 2 casi, connettivite mista in 1, polimiosite in 1. All’inizio dello studio
l’età media era di 55,7±11,4 anni, la durata media
della connettivite di 11,2±4,1 anni.
Le caratteristiche demografiche dei pazienti sono
riassunte nella tabella I.
La diagnosi di ipertensione polmonare è stata posta tramite misurazione indiretta, mediante ecocolordoppler cardiaco, della pressione sistolica in
ventricolo destro (PSVD) e di quella media in arteria polmonare (mPAP), assumendo rispettivamente come valori cut-off 45 mmHg per la PSVD
e 30 mmHg per la mPAP. L’esame ultrasonografico, bidimensionale, M-mode e doppler, è stato
eseguito presso la Cattedra di Cardiologia utilizzando apparecchi Sonos HP 5500 (Hewlett Packard, Palo Alto, USA) o Acuson Sequoia (Acuson, Mountain View, USA). La PSVD è stata misurata aggiungendo al valore della pressione in
atrio destro il gradiente transtricuspidalico (derivato dalla massima velocità di rigurgito della tricuspide al colordoppler). La pressione atriale destra è stata posta pari a 5 mmHg se il rigurgito tricuspidalico era modesto, 8-10 mmHg se moderato con collasso della vena cava inferiore >50%
durante l’inspirio e 12-15 mmHg se grave e per
collasso <50% della vena cava inferiore. La
PSVD veniva stimata uguale alla pressione
sistolica dell’arteria polmonare in assenza di stenosi della polmonare o di ostruzione al flusso del
ventricolo destro.
Il bosentan è stato somministrato alla dose di 125
mg/die per il primo mese e successivamente di 250
mg/die; in tre pazienti la dose è stata ridotta a 125
mg/die per segni di epatotossicità in due casi e per
preesistente insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico in uno.
I pazienti sono stati seguiti con controlli clinici e
bioumorali mensili nei primi sei mesi e successi-
Tabella I - Caratteristiche demografiche dei pazienti.
Paziente
n. 1
n. 2
n. 3
n. 4
n. 5
n. 6
n. 7
n. 8
n. 9
n. 10
n. 11
n. 12
Sesso
Età (anni)
Durata connettivite (anni)
Connettivite
ANA specifici
F
F
F
M
F
M
F
M
F
F
F
F
62
45
70
65
69
63
61
43
54
58
44
35
15
12
7
13
12
5
7
9
12
13
20
9
sclerosi sistemica
connettivite mista
sclerosi sistemica
sclerosi sistemica
sclerosi sistemica
polimiosite
sclerosi sistemica
LES
sclerosi sistemica
sclerosi sistemica
sclerosi sistemica
LES
anti-centromero
anti-U1-RNP
anti-centromero
anti-centromero
anti-centromero
ANA aspecifico
anti-Scl70
anti-DNAn
anti-Scl70
anti-centromero
nucleolare
anti-DNAn
301
Due anni di terapia con bosentan dell’ipertensione arteriosa polmonare associata a connettiviti sistemiche
vamente bimensili, per verificare l’andamento della sintomatologia e cogliere la comparsa di eventuali effetti collaterali dovuti al bosentan. Sono stati inoltre sottoposti a valutazione della classe funzionale WHO e a monitoraggio mediante ecocardiocolordoppler e six-minutes walking test (6 mWT) dopo 6, 12, 18 e 24 mesi di terapia.
L’analisi statistica è stata effettuata mediante il t
test per dati appaiati; è stata assunta come significativa una p<0,05.
RISULTATI
Fra i 12 pazienti affetti da PAH secondaria a connettiviti sistemiche che hanno raggiunto due anni
di trattamento con bosentan, al baseline 6 erano in
III classe funzionale WHO e 6 erano borderline tra
II e III classe.
La PSVD è diminuita significativamente dopo 6
mesi (p<0,001) di terapia, e si è mantenuta ridotta
rispetto al basale dopo 12 mesi (p=0,018), dopo 18
mesi (p=0,048) e dopo 24 mesi (p=0,038). La
mPAP non ha mostrato variazioni significative rispetto al basale nei due anni di trattamento con bosentan.
La distanza percorsa al 6m-WT è aumentata in maniera non significativa dopo 6 e 12 mesi, mentre si
è ridotta significativamente dopo 18 e 24 mesi
(p<0,001).
I suddetti dati sono riassunti nella tabella II.
Dopo un anno di trattamento con bosentan, 2 pazienti erano in III e 10 in II classe funzionale WHO;
dopo due anni, 4 erano in III e 8 mantenevano la II
classe funzionale.
Effetti collaterali dovuti alla terapia sono stati rilevati in due pazienti che hanno presentato un rialzo
significativo delle transaminasi nei primi mesi di
trattamento; peraltro riducendo la dose del bosentan a 125 mg/die i segni di epatotossicità sono regrediti.
DISCUSSIONE
Il bosentan, antagonista recettoriale dell’endotelina-1, è emerso negli ultimi anni come terapia efficace della PAH idiopatica e secondaria alle connettiviti sistemiche. Dopo i due studi pilota randomizzati in doppio-cieco che ne hanno mostrato la
capacità di migliorare la performance funzionale e
di ridurre i valori della pressione polmonare (14,
15), altri lavori ne hanno confermato l’efficacia a
breve e a lungo termine (16, 17). Sono stati inoltre
pubblicati lavori sulla sopravvivenza che hanno
mostrato percentuali molto superiori rispetto alle
casistiche storiche.
Secondo McLaughlin et al. (18), la sopravvivenza
in 169 pazienti affetti da ipertensione polmonare
idiopatica in monoterapia con bosentan era del 85%
a 12 mesi e del 70% a 24 mesi, mentre quella predittiva secondo il National Institute of Health Registry era rispettivamente del 69% e del 57%. Nei
pazienti con PAH secondaria a sclerosi sistemica,
la sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni risultava rispettivamente del 82%, 67% e 64%, contro il 45%, 35%
e 28% dei pazienti che avevano assunto solo terapia convenzionale (19). Tali dati sono stati confermati anche da Williams et al. (20), secondo i quali la sopravvivenza ad 1 e 2 anni dalla diagnosi di
PAH era del 81% e 71% nei pazienti trattati con bosentan, contro rispettivamente il 68% e il 47% nel
gruppo storico.
I risultati del nostro studio confermano che il bosentan è in grado di migliorare significativamente
i valori della pressione polmonare, mantenendoli ri-
Tabella II - Andamento dei parametri di valutazione della PAH.
Basale
6 mesi
12 mesi
18 mesi
24 mesi
6M-WT (metri)
media ± ds
p
484,1±121,7
489,8±127,2
n.s.
492,0±148,9
n.s.
376,0±107,1
<0,001
395,1±113,8
<0,001
mPAP (mmHg)
media ± ds
p
37,3±7,2
38,7±11,4
n.s.
37,5±10,2
n.s.
39,7±7,5
n.s.
35,2±5,0
n.s.
PSVD (mmHg)
media ± ds
p
66,9±15,9
54,4±19,5
<0,001
60,6±17,4
0,018
61,6±20,5
0,048
60,1±22,4
0,038
302
H. Marotta, et al.
dotti rispetto al baseline anche a lungo termine.
Inoltre 4 pazienti sono passati dalla III alla II classe funzionale nel primo anno di terapia, mantenendola in due casi anche nel secondo anno.
Nei nostri pazienti la capacità funzionale è aumentata, pur se in maniera non significativa, nel
primo anno di terapia. Successivamente alcune
complicanze delle connettiviti a carico degli arti
inferiori (trombosi venosa, tendinite, artrite) insorte in 3 casi o il peggioramento della concomitante fibrosi polmonare in un altro paziente hanno
determinato una riduzione della distanza percorsa
in 6 minuti, in media di 108 metri. Peraltro anche
negli altri 8 pazienti la capacità funzionale si è ridotta e la distanza percorsa è diminuita in media
di 79 metri.
Questi dati suggeriscono due considerazioni. La
prima è che il 6 m-WT non rappresenta un adeguato test di valutazione della capacità di esercizio
nei pazienti con PAH secondaria a connettiviti (21).
La seconda è che la risposta al bosentan tende mediamente a ridursi nel tempo, e ciò suggerisce
l’opportunità di potenziarne l’effetto associandovi
un secondo farmaco, che agisca con un meccanismo d’azione diverso sulla PAH. In effetti i trattamenti di combinazione sembrano costituire oggi il
gold standard nella terapia di questa temibile complicanza delle connettiviti sistemiche (22). Al bosentan si associa un altro farmaco qualora vi sia un
peggioramento clinico o un mancato miglioramento della classe funzionale. Il farmaco aggiunto può essere il sildenafil, l’iloprost per via inalatoria o l’ epoprostenolo in infusione e.v. (23-25).
Quest’ultimo farmaco è l’unico dimostratosi efficace nel migliorare la sopravvivenza nei pazienti in
IV classe funzionale (26).
In conclusione il nostro studio, pur con i limiti di
una casistica non molto numerosa, dimostra come
il bosentan mantenga la sua efficacia nel controllare i valori della pressione polmonare anche dopo
due anni di trattamento nei pazienti con PAH secondaria a connettiviti sistemiche. Conferma inoltre che si tratta di un farmaco ben tollerato anche
a lungo termine.
RIASSUNTO
L’ipertensione arteriosa polmonare è una rara ma severa complicanza delle connettiviti sistemiche. Scopo dello studio è stato quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità del bosentan, antagonista del recettore dell’endotelina, somministrato per due anni in un gruppo di 12 pazienti affetti da tale complicanza.
Sono stati valutati prima del tratttamento e dopo 6, 12, 18 e 24 mesi la pressione sistolica ventricolare dx e la pressione media polmonare, mediante ecocardiodoppler, e la capacità funzionale, mediante il test del cammino in 6 minuti.
È stata osservata una riduzione significativa della pressione sistolica ventricolare dx che si è mantenuta stabile nei due
anni di terapia. La distanza percorsa in 6 minuti è aumentata nel primo anno, mentre si è ridotta nel secondo, sia per
l’insorgenza di complicanze delle connettiviti che interferivano con il cammino, sia per una minore risposta al trattamento con bosentan. Ciò suggerisce l’opportunità di una terapia di combinazione nel trattamento a lungo termine della pressione arteriosa polmonare associata alle connettiviti sistemiche.
Parole chiave - Ipertensione arteriosa polmonare, bosentan, terapia a lungo termine.
Key words - Pulmonary arterial hypertension, bosentan, long term treatment.
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